浅谈质量源于设计

浅谈“质量源于设计”

12月初去北京学习了四天，有感于国外先进的药物研发流程与设计理念，在此笔者谈谈对“质量源于设计”的理解与认识。

在GMP实施之前，人们普遍认为“药品的质量是检验出来的”。随着GMP的强制实施以及对药品生产质量管理的深入研究，人们又普遍地认为“药品的质量是生产出来的”。近几年来，随着药品生产实践经验的不断积累，市场对药品质量需进行科学监管的呼声日益高涨，以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件不断出台的推动下，“药品的质量是设计出来的”即“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念渐已成为制药界的共识。总之，药品的质量既不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计时所赋予的。

QbD的起源

早在2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA考虑给予制药业一定的自治。但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。

而面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事

件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。于是，开始有了QbD理念。

2005年美国制药业开始谈论QbD。辉瑞、诺华、默克和礼来等制药大公司开始尝试运用QbD进行药品的开发、注册与上市生产。2006年FDA正式启动了QbD。事实上，从2005年7月开始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。

QbD的定义

FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，是从药品概念到工业化的精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。

具体地讲，药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量概括（Tar －get Product Quality Profile，TPQP）为研发的起点，在了解关键物质属性（Critical Material Attribute，CMA）的基础上，通过试验设计（Design of Experiments，DOE），理解产品的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），确立关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下，建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间（Design Space），并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系（Product Quality System，PQS），整个过程强调对产品和生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。

简单地说，QbD就是在确定研究对象和想要达到目标的基础上，通过大量的处方筛选和工艺研究，找到影响处方和工艺的关键变量以及这些变量的变化范围，由此建立药品的质量体系。从数学角度上讲，QbD是药物（API）、辅料、工艺和包装的函数。即药物、辅料、工艺和包装都是自变量，药品质量是因变量。

而传统意义的药品质量问题涉及到多方面的问题，从流程上看，大致可分为研发、审评、生产和监管等单元。前两者是技术层面，可以理解为企业有能力生产出药品，且这种能力得到国家认可；后两者是操作层面，可以理解为企业可持续地生产出合格的药品，且经有关部门检验质量是合格的。可以看出，传统的药品质量的每个单元之间虽有一定的联系，但没有紧密结合起来。QbD的出现则是将研发、审评、生产和监管等多个单元有机地整合起来，从根本上为提高药品质量奠定了科学基础，为药品监管提供了新的理念和手段。

与QbD的相关概念

根据FDA和ICH的相关文件，要想实施QbD，首先得了解一些QbD 的相关概念。这些概念包括目标产品质量概括、关键质量属性、关键物质属性、关键工艺参数、设计空间和试验设计等。

目标产品质量概括（TPQP）———确保药品安全、有效的质量特征概述。通俗地说，就是产品最终制定的质量标准。这种质量标准或质量目标可确保药品在生产时质量可控、在使用时安全有效。对于口服速释固体制剂而言，典型的目标产品质量概括一般包括性状、鉴别、含量或含量均匀性、纯度或有关物质、溶出度等。如在一个片剂中，主药含量应为标示

量的90%～110%，单个最大杂质对应的峰面积不应大于主峰面积的0.5%，30min时药物溶出度应在80%以上等等。

关键质量属性（CQA）———影响产品质量的关键特征。如在一些片剂中，混合均匀性、堆密度、休止角、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、杂质含量、重金属含量、水分含量、有机溶剂残留、多晶型、粒度分布等。

关键物质属性（CMA）———为达到目标产品质量，物质的物理、化学、生物、生物药剂性质必须限定、控制在一定范围内，或在一定范围内分布。物理性质一般包括粒径、形态、粒径分布、不同pH下溶解度、吸湿性、熔点、多晶型等；化学性质包括pKa（酸碱解离常数）、对酸、碱、光照、氧、湿、热等的稳定性等；生物性质包括油水分配系数、膜通透性、生物利用度等；生物药剂学性质包括剂型、以其在剂型中体内外可能产生药物水合物或脱水物或复合物的性质。这些物质属性的了解过程，一般可称为处方前研究。通过处方前研究，可评估在不同的工艺中物质的稳定性，并进一步理解它对处方和工艺产生的影响。如200目乳糖，小于45μm 的应占50%～65%，小于100μm的应占大于99%。再如药用的十二烷基硫酸钠，其含量不应低于85%等。

关键工艺参数（CPP）———在一个工艺中，它可能是一个或多个工艺参数，其改变对关键质量属性产生影响，因此，该关键工艺参数应予监控，以保证这个工艺能生产出符合预期质量的产品。如在片剂生产过程中，混合时混合的方式与时间，制粒时搅拌速率、剪切速率和制粒时间，干燥时干燥的方式与温度，压片时压力，包衣时喷速、进风温度和雾化压力等一般均为片剂的关键工艺参数。