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地高辛的临床应用
地高辛制剂用于治疗水肿、心律失常和慢 性心力衰竭已有200余年，1997年公布的 著名的DIG试验结果，再一次奠定了地高 辛在CHF中的治疗地位。今日，地高辛不 仅是缓解CHF患者症状必不可少的最常用 药物之一，而且也是控制心房颤动 （atrial fibrillation，AF）患者静息时心 室率的常用药物。
1 2
Ca2+
Na+
0
Байду номын сангаас
K+
正常心 肌电生 理
K+
K+ Na+
4
Na＋-K＋-ATP酶
Ca2+
Na+ 地高辛作用机制
Ca2+
Na+
K+
EXCHANGE SITE
Na+,K+ ATP酶
洋地黄制剂的作用机制
洋地黄通过抑制心肌细胞膜Na＋／K＋－ATP酶， 使细胞内 Na ＋ 水平升高，促进 Na ＋ － Ca2 ＋ 交 换，细胞内Ca2＋水平提高，从而发挥正性肌 力作用。此外，肾脏的Na＋／K＋－ATP酶受抑， 可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲 小管的转移，增加尿量，并导致肾脏分泌肾 素减少。这些研究结果引出了一个假说，即 洋地黄对心力衰竭并非作为正性肌力药物， 而主要是通过降低神经内分泌系统的活性起 到治疗作用。
地高辛的药理学效应
血流动力学效应： 在正常个体，地高辛明显增 强心肌收缩力，心输出量并无改变。原因可能 与全身血管阻力同时升高有关。在收缩功能降 低和中心静脉压异常的窦性心律患者，地高辛 可以提高左心室射血分数（LVEF），降低肺毛 细血管楔压，增加静息和运动时的心输出量。 在CHF患者，应用利尿剂和血管扩张剂使血流 动力学稳定后，静脉注射地高辛不改善肺毛细 血管楔压和心输出量，但长期服用却能起到改 善血流动力学的效果。
一些安慰剂对照的临床试验结果均显示，轻、中度心力衰竭患者经 1 ～ 3 个月的地高辛治疗，能改善症状和心功能，提高生活质量和 运动耐量，不论基础心律是窦性心律或心房颤动、缺血或非缺血 性心肌病、合并或不合并使用 ACEI ，心力衰竭患者均能从地高辛 治疗中获益。停用地高辛可导致血液动力学和临床症状的恶化。 地高辛显著降低因心力衰竭住院的危险性（ 28 ％，P≤0.001 ）。 地高辛是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加病死率的药物。与 医师的传统观念相反，地高辛应用安全、耐受性良好。
地高辛的药理学效应
神经内分泌效应： 地高辛治疗CHF的有益效应还与其能够调节 神经内分泌异常有关。低排量CHF患者，常常存在颈动脉窦压 力感受器敏感性下降。地高辛可以提高压力感受器的敏感性， 降低交感神经活性，增加迷走神经张力，抑制窦房结功能和减 慢房室结传导。地高辛可直接抑制交感神经系统，在所有能够 增强心肌收缩力的药物中（多巴胺、多巴酚丁胺、β2受体激动 剂、磷酸二酯酶抑制剂、地高辛），只有地高辛具有这一作用。 此外，治疗剂量的地高辛还可降低循环中的血管紧张素浓度和 血浆肾素活性，阻止醛固酮的致血管、心肌纤维化效应。地高 辛的上述作用通常呈剂量相关性，表现为小剂量时对心肌收缩 力或血流动力学无影响，但明显降低心脏去甲肾上腺素的释放； 治疗范围内剂量逐渐增加时，血流动力学明显改善，神经内分 泌过程无进一步改变。
地高辛对神经激素的作用
血浆去甲肾上腺素 周围神经系统活性 RAS活性 迷走神经张力
促使动脉减压反射正常
心房利钠肽的分泌
地高辛的药理学效应
变时效应 ：治疗剂量的地高辛对心房肌具有明显
的副交感效应，表现为传导减慢，房室结不应期延
长，但不影响浦肯野传导系统。地高辛中毒可以导 致致命的心律失常（浦肯野传导系统自律性增加，是强心苷中毒引起心 律失常的机制。）发生，但无心肌缺血时，治疗剂量的地高辛并不增 加心律失常的可能性。
心衰（强心苷）
心收缩力↓↑ 心输出量↓↑
心排空能力↓↑ 回心血量↓↑
肾血流量↓↑→尿量↓↑ 醛固酮分泌↑↓ 水钠潴留↑↓
静脉压（肺动脉）↑↓
左心衰竭↑ ↓
肺循环瘀血↑ ↓ （咳嗽、咳血、 呼吸困难）
右心衰竭↑ ↓
体循环瘀血↑ ↓ （颈静脉怒张、肝脾肿大、 下肢水肿、胸腹水）
地高辛的临床应用
窦性心律的收缩功能不全性CHF患者，地高辛停用后，LVEF降低， 运动耐量下降，心率和舒张压升高。证实了地高辛在控制此类患者症 状方面的重要性。有关地高辛对死亡率的影响来自DIG试验（有关地 高辛应用最大的随机、安慰剂对照临床试验）。试验结果表明地高辛 不减少总死亡率，但可明显减少总住院率和因心力衰竭恶化而导致的 住院率（P＜0.001），提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡 影响为中性。
地高辛的临床应用
舒张功能不全性心力衰竭（ LVEF ＞0.45） DIG副试验中，纳入近 1000 例舒张功能不全性心力衰竭患者。结果表明，地高辛可以减少 心力衰竭恶化的发生率，但对病死率无影响。
地高辛的临床应用
AF：地高辛因其价廉、良好的耐受性和易于监测血药浓度 而成为AF室率控制策略的重要药物。但在交感活性明显升 高的患者，如运动、失代偿性CHF或输注多巴胺、多巴酚 丁胺时，单靠地高辛不足以满意地控制心室率，除非使用 中毒剂量。目前倡导应用 β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙 拮抗剂控制心室率，但所用剂量常常伴有较大的副作用。 对于伴AF的收缩功能不全性CHF患者，控制心室率的最佳 药物联合为地高辛和 β 受体阻滞剂；而对舒张功能不全性 心力衰竭患者，地高辛和硫氮卓酮或维拉帕米联合较为合 适。在AF的节律控制方面，虽然地高辛似乎无效，但可降 低交感型阵发性AF的发作频率。此外，地高辛不适用于多 灶性房性心动过速患者。尽管β 受体阻滞剂对于控制运动 时心室率的增加可能较为有效，然而地高辛更适宜用于心
变力效应：洋地黄治疗充血性心力衰竭的基本作用是增加心肌收缩 力。洋地黄是通过对心肌细胞膜上的Na ＋／K ＋－ATP 酶的抑制作用， 使内流的Ca2＋ 增多，产生正性心肌收缩力作用。洋地黄治疗心衰 时，因增加心排出量，可消除交感神经作用，间接使体循环阻力下 降，从而抵消该药的直接血管收缩作用。洋地黄的正性收缩作用可 使心肌耗氧量增加，但它可间接地使心室腔缩小，室壁张力下降， 则心肌耗氧量降低，从而抵消前者的耗氧量增加。
地高辛的药代动力学
口服地高辛1~3h，片剂的吸收率为60%~80%，胶囊制剂的吸收率可 达90%以上。吸收的地高辛6~8h后分布于全身组织。在一些患者， 口服地高辛可部分被肠道细菌灭活，因此某些抗生素能够加速地高辛 的吸收。地高辛大约有16%被分解代谢，其余则以原形自尿液中排出。 肾功能正常者，地高辛的半衰期为36~48h；肾功能不全者的半衰期 为3.5~5天。血液交换、腹膜透析、血液透析或体外循环不能清除体 内的地高辛。肾功能正常患者，地高辛仅维持量法每日口服大约7天 即可达到稳定的血药浓度。
地高辛制剂用于治疗水肿、心律失常和慢 性心力衰竭已有200余年，1997年公布的 著名的DIG试验结果，再一次奠定了地高 辛在CHF中的治疗地位。今日，地高辛不 仅是缓解CHF患者症状必不可少的最常用 药物之一，而且也是控制心房颤动 （atrial fibrillation，AF）患者静息时心 室率的常用药物。
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Ca2+
Na+
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Байду номын сангаас
K+
正常心 肌电生 理
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Na＋-K＋-ATP酶
Ca2+
Na+ 地高辛作用机制
Ca2+
Na+
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EXCHANGE SITE
Na+,K+ ATP酶
洋地黄制剂的作用机制
洋地黄通过抑制心肌细胞膜Na＋／K＋－ATP酶， 使细胞内 Na ＋ 水平升高，促进 Na ＋ － Ca2 ＋ 交 换，细胞内Ca2＋水平提高，从而发挥正性肌 力作用。此外，肾脏的Na＋／K＋－ATP酶受抑， 可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲 小管的转移，增加尿量，并导致肾脏分泌肾 素减少。这些研究结果引出了一个假说，即 洋地黄对心力衰竭并非作为正性肌力药物， 而主要是通过降低神经内分泌系统的活性起 到治疗作用。
地高辛的药理学效应
血流动力学效应： 在正常个体，地高辛明显增 强心肌收缩力，心输出量并无改变。原因可能 与全身血管阻力同时升高有关。在收缩功能降 低和中心静脉压异常的窦性心律患者，地高辛 可以提高左心室射血分数（LVEF），降低肺毛 细血管楔压，增加静息和运动时的心输出量。 在CHF患者，应用利尿剂和血管扩张剂使血流 动力学稳定后，静脉注射地高辛不改善肺毛细 血管楔压和心输出量，但长期服用却能起到改 善血流动力学的效果。
一些安慰剂对照的临床试验结果均显示，轻、中度心力衰竭患者经 1 ～ 3 个月的地高辛治疗，能改善症状和心功能，提高生活质量和 运动耐量，不论基础心律是窦性心律或心房颤动、缺血或非缺血 性心肌病、合并或不合并使用 ACEI ，心力衰竭患者均能从地高辛 治疗中获益。停用地高辛可导致血液动力学和临床症状的恶化。 地高辛显著降低因心力衰竭住院的危险性（ 28 ％，P≤0.001 ）。 地高辛是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加病死率的药物。与 医师的传统观念相反，地高辛应用安全、耐受性良好。
地高辛的药理学效应
神经内分泌效应： 地高辛治疗CHF的有益效应还与其能够调节 神经内分泌异常有关。低排量CHF患者，常常存在颈动脉窦压 力感受器敏感性下降。地高辛可以提高压力感受器的敏感性， 降低交感神经活性，增加迷走神经张力，抑制窦房结功能和减 慢房室结传导。地高辛可直接抑制交感神经系统，在所有能够 增强心肌收缩力的药物中（多巴胺、多巴酚丁胺、β2受体激动 剂、磷酸二酯酶抑制剂、地高辛），只有地高辛具有这一作用。 此外，治疗剂量的地高辛还可降低循环中的血管紧张素浓度和 血浆肾素活性，阻止醛固酮的致血管、心肌纤维化效应。地高 辛的上述作用通常呈剂量相关性，表现为小剂量时对心肌收缩 力或血流动力学无影响，但明显降低心脏去甲肾上腺素的释放； 治疗范围内剂量逐渐增加时，血流动力学明显改善，神经内分 泌过程无进一步改变。
地高辛对神经激素的作用
血浆去甲肾上腺素 周围神经系统活性 RAS活性 迷走神经张力
促使动脉减压反射正常
心房利钠肽的分泌
地高辛的药理学效应
变时效应 ：治疗剂量的地高辛对心房肌具有明显
的副交感效应，表现为传导减慢，房室结不应期延
长，但不影响浦肯野传导系统。地高辛中毒可以导 致致命的心律失常（浦肯野传导系统自律性增加，是强心苷中毒引起心 律失常的机制。）发生，但无心肌缺血时，治疗剂量的地高辛并不增 加心律失常的可能性。
心衰（强心苷）
心收缩力↓↑ 心输出量↓↑
心排空能力↓↑ 回心血量↓↑
肾血流量↓↑→尿量↓↑ 醛固酮分泌↑↓ 水钠潴留↑↓
静脉压（肺动脉）↑↓
左心衰竭↑ ↓
肺循环瘀血↑ ↓ （咳嗽、咳血、 呼吸困难）
右心衰竭↑ ↓
体循环瘀血↑ ↓ （颈静脉怒张、肝脾肿大、 下肢水肿、胸腹水）
地高辛的临床应用
窦性心律的收缩功能不全性CHF患者，地高辛停用后，LVEF降低， 运动耐量下降，心率和舒张压升高。证实了地高辛在控制此类患者症 状方面的重要性。有关地高辛对死亡率的影响来自DIG试验（有关地 高辛应用最大的随机、安慰剂对照临床试验）。试验结果表明地高辛 不减少总死亡率，但可明显减少总住院率和因心力衰竭恶化而导致的 住院率（P＜0.001），提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡 影响为中性。
地高辛的临床应用
舒张功能不全性心力衰竭（ LVEF ＞0.45） DIG副试验中，纳入近 1000 例舒张功能不全性心力衰竭患者。结果表明，地高辛可以减少 心力衰竭恶化的发生率，但对病死率无影响。
地高辛的临床应用
AF：地高辛因其价廉、良好的耐受性和易于监测血药浓度 而成为AF室率控制策略的重要药物。但在交感活性明显升 高的患者，如运动、失代偿性CHF或输注多巴胺、多巴酚 丁胺时，单靠地高辛不足以满意地控制心室率，除非使用 中毒剂量。目前倡导应用 β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙 拮抗剂控制心室率，但所用剂量常常伴有较大的副作用。 对于伴AF的收缩功能不全性CHF患者，控制心室率的最佳 药物联合为地高辛和 β 受体阻滞剂；而对舒张功能不全性 心力衰竭患者，地高辛和硫氮卓酮或维拉帕米联合较为合 适。在AF的节律控制方面，虽然地高辛似乎无效，但可降 低交感型阵发性AF的发作频率。此外，地高辛不适用于多 灶性房性心动过速患者。尽管β 受体阻滞剂对于控制运动 时心室率的增加可能较为有效，然而地高辛更适宜用于心
变力效应：洋地黄治疗充血性心力衰竭的基本作用是增加心肌收缩 力。洋地黄是通过对心肌细胞膜上的Na ＋／K ＋－ATP 酶的抑制作用， 使内流的Ca2＋ 增多，产生正性心肌收缩力作用。洋地黄治疗心衰 时，因增加心排出量，可消除交感神经作用，间接使体循环阻力下 降，从而抵消该药的直接血管收缩作用。洋地黄的正性收缩作用可 使心肌耗氧量增加，但它可间接地使心室腔缩小，室壁张力下降， 则心肌耗氧量降低，从而抵消前者的耗氧量增加。
地高辛的药代动力学
口服地高辛1~3h，片剂的吸收率为60%~80%，胶囊制剂的吸收率可 达90%以上。吸收的地高辛6~8h后分布于全身组织。在一些患者， 口服地高辛可部分被肠道细菌灭活，因此某些抗生素能够加速地高辛 的吸收。地高辛大约有16%被分解代谢，其余则以原形自尿液中排出。 肾功能正常者，地高辛的半衰期为36~48h；肾功能不全者的半衰期 为3.5~5天。血液交换、腹膜透析、血液透析或体外循环不能清除体 内的地高辛。肾功能正常患者，地高辛仅维持量法每日口服大约7天 即可达到稳定的血药浓度。