第4章二室模型

参数意义：
K12>K21说明药物进入到外周室的速率比外周室回到中
央室的速率大、表示药物一部分进入到组织中贮存， 一部分随排泄器官排出体外。 t 12 1.51h ，表明药物在 血液中衰减速度较快。Vd为2.15L/kg，说明药物在体 内分布广泛，有可能在某些特殊组织中蓄积。
第二节 有吸收二室模型
ˆ r lg A at 2.3026 以残差法确定A和α 值。 其对数形式lg C
3.动力学参数的确定： 当α 、A、β 、B确定后，即可确定Vc、K21、K10、 K12、Co、Vd、CLB、Vp、AUC。
X o ( K 21) t X o ( K 21 ) t 当t 0时 C o e e Vc ( ) V （ c ） Co Xo Vc
第四章
第一节 无吸收二室模型
二室模型
二房室模型（ Two Compartment model ）是将机体划分为 两部分，反映药物在体内二个房室之间的转运速率以及出入机 体的速率组合的规律性。 静注一室模型是把机体当做一个均匀分布系统，即药物 在体内分布过程能在瞬间达到平衡状态。然而大部分药物在体
内的分布不是瞬间完成的。药物进入血液后，可能在瞬间分布 到肝、肾等血流灌注较丰富的组织，并取得平衡，可把这群组 织看作为一个房室；对于血流灌注不足组织如脂肪组织，骨组 织以及被毛等，药物在其中呈逐渐分布的过程，必须经过一定 的时间后才能达到分布平衡，可把这群组织归属为另一个房室。
ˆr C C ˆ ( Ae at Be t ) Be t Ae at 第四步：剩余值的计算 C 将0.083h至0.75h的实测值分别与其外推值相减得出相应的外 推值如下：
t
0.083
0.25
0.5
0.75
r
59.71
24.92
7.27
1.80
其回归方程为： ˆ r＝1.969－2.266t Lg C 则 α =5.219h-1 A=93.13μ g/ml
（5.3） （5.4）
X o S K12 K10 X c K21 X p
外周室药量变化速率经拉氏变换有： SX p K 12 X c K 21 X p
( S K 21) X o 因此 : X c ( S K 21) ( S K 12 K 10) K 21K 12
图5-2 无吸收二室模型lgC-t曲线图
与一室模型的lgC-t曲线图比较，二室模型是由两条斜
率不同的直线组合起来的一条曲线。在曲线上有两个相， 一个是分布相，一个是消除相。
分布相斜率大，血药浓度下降较快，产生这一现象是因
为药物从中央室衰减有两个途径，一个是由中央室向外周室
方向分布（K12>K21），一个是机体代谢和排泄清除。消 除相的曲线较平坦，血药浓度下降较慢，因为消除相处在中
（5.20）
（5.21） （5.22）
当t=0，Xa=FX0，Xc=0，Xp=0，对（5.20）、（5.21）、 （5.22）组成的方程组进行L氏变换：
S X a FX 0 ka X a
（5.23）
S X c 0 ka X a k21 X p (k12 k10 ) X C （5.24）
t 12

0.13h
血浆消除半衰期
t 12 0.693 1.51h
中央室表观分布容积Vc=Xo/（A+B）≈10.22L
分布达到平衡时表观分布容积
Vd=VcK10/β =77.32L
体重为36kg时，则Vd=77.32L/36kg=2.15L/kg
总体清除率
ClB=2.15L×0.46h-1（Vdβ ）=0.99L.kg－1· h-1
ˆ C
回归方程为： lg C ˆ ＝0.6736－0.2014t ， B＝4.72，β ＝0.46
ˆ ＝0.6736－0.2014t 第三步：外推浓度值计算，依方程lg C 分别将t=0.083, 0.25, 0.5, 0.75代入计算出相应的外推值 ˆ 分别为4.54，4.20，3.74，3.33μ g/ml； C
央室与外周室药物分布平衡之后，此时中央室的药物只存在
代谢和排泄消除，在量上外周室与中内室保持动态平衡的结 果。
快速静注（Bolus ）药物进入机体后，血液中药物
迅速分布，按一级分布常数K12分布到外周室，同时药物 以一级消除速率常数K10从中央室不可逆地消除到体外，
外周室中的药物同样以一级分布速率常数K21返回到中央
室，此时中央室的药物含量 XC变化速率等于上述过程的 总和： dXc/dt=K21Xp-K12Xc-K10XC 外周室药物含量Xp的变化速率为 dXp/dt=K12Xc-K21Xp 本方程。 （5.2） 上述两个线性一级动力学微分方程是二房室模型的基 （5.1）
中央室药量变化率，经拉氏变换后有：
SX c X o K 12 X p K 12 X c K 10 X c
分布半衰期和消除半衰期分别为
t 12 0.693
t 12 0.693
（二）无吸收二室模型参数计算举例： 给动物静脉推注药物 1000mg （体重 36kg ）后，取血样测得 不同时间的血浆药物浓度一时间数据如下：
时间(h) 浓度(μ g/ml) 0.083 64.25 0.25 29.12 0.5 11.01 0.75 5.13 1.5 2.42 2.5 1.40 4.0 0.75 5.5 0. 38 7. 0 0.1 8
一、无吸收因素二室模型的建立
无吸收二室模型是把机体组织分为两种类别，一种是快分
布组织，药物在其间分布瞬时取得平衡；一种是慢分布组织， 药物从血流分布到这些组织中的过程慢，达到分布平衡状态需
要一定的时间。假定把瞬时达到平衡的这一群组织归属于中央
室，该房室往往是取样测定的房室，另一群组织则归属于组织 室或外周室， 其示意图如下：
S 2 ( K 12 K 21 K 10) S K 21K 10 S 2 ( ) S ) 因此
K 12 K 21 K 10 K 21K 10
( S K 21) X o Xc ( swenku.baidu.com )( s )
（5.8）式可以写成
kaFX0 ( S k21) ka FX 0 ( S k21) Xc 2 ( S ka )[ S (k12 k10 k21) S k10k21] ( S ka )( S )( S 5.27 ) （
）
式（ ）取L氏逆变换得到 k5.27 k a FX 0 (k 21 ) t k a FX 0 (k 21 k a ) a FX 0 (k 21 ) at
因为Co=A+B Xo 则中央室分布容积 Vc A B 把A+B替换
得到： 解得：
B X o ( K 21 ) X 中的 o Vc V （ c ）
（A B） ( K 21 ) B

A B K 21 A B
（5.13）
K 10
K 21
（5.14）
（5..9）
式（5.9）经拉普拉氏逆变换：
Xc X o ( K 21) t X o ( K 21) t e e
（5.10）
写成浓度函数式
X o ( K 21) t X o ( K 21 ) t C e e Vc ( ) V（ c ）
X0 Xc 中央室Vc K12 K21 Xp 外周室Vp
K10
图5-1 无吸收二室模型示意图
其中X0给药剂量；Vc为中央室表观分布容积；Xc为中央室
药量；Vp为外周室表观分布容积；Xp为外周室药量；K12为中央 室药物向外周室转运速率常数；K21为外周室药物向中央室转运 速率常数。呈现无吸收二室模型血药物浓度一时间曲线图如下：
（5.5）
( S K 21) X o 上式可改写成 X c 2 S ( K 12 K 21 K 10) S K 21K 10 令S 2 ( K 12 K 21 K 10) S K 21K 10 s ( s )
α 和β 为混杂常数（hybrid constant ）又称为 处置常数，于是有：
Vd K10 Vc
（5.17）
（5.18） 总分布容积为 Vd，中央室分布容积为 Vc，外周室分布容积 Vp ： Vd=Vc+Vp Vp= Vd-Vc

模型法计算二室模型药时曲线下面积AUC
at t AUC Ae dt Be dt o o
A B


（5.19）
其中A B
X o ( K 21) Vc ( ) X o ( K 21 ) V（ c ）
C Ae t Be t
（5.11） (5.12)
二、无吸收二室模型参数的求解方法
模型参数计算公式
1.B和β 值的求解方法
C Ae t Be t , 通常 , e t 项随着时 实践证明二室模型中， 间推移，趋近于零， e t 仍为定值，成为单指数，即经过一定 时间后，药物分布到达平衡，曲线只剩下消除相，则 ˆ Be t C Ae t Be t 简化为 C
K 12 K 21 K 10
(5.15)
总体清除率：
根据其定义（单位时间内清除表观分布容积的份数）有：
ClB=K10Vc （5.16） Vc 表示中央室分布容积，K10表示从中央室消除的速率常数，
据此可推知，药物在体内达到分布平衡的分布容积为 Vd，分布
平衡后的消除速率为β 。即ClB=Vdβ 由于， ClB=K10Vc=Vdβ
Xc (k a )( ) e (k a )( ) e (k a )( k ) e kat
试求药物动力学参 数第一步：在半对数纸上作lgC-t曲线图，图象显示该药物在体 内呈现二室模型。
图5-3 血药浓度－时间lgC-t曲线图
ˆ lg B t lg C 第二步：取消除相直线段数据，进行直线回归 2.3026
t 1.5 2.42 2.5 1.40 4.0 0.75 5.5 0.38 7.0 0.18
确定性模型函数为C=93.13e-5.22t + 4.72e-0.46t 从外周定向中央室转运速率常数为： K21=（Aβ +α B）/（A+B）=0.69h-1 从中央室消除的速率常数为：K10=α β /K21=3.48h-1
从中央室向周边室分布的速率常数： K12=α +β -K21-K10=1.05h-1 分布半衰期 0.693
一、有吸收二室模型的建立
如果药物在动物体内的吸收是服从一级动力学过程，并在体内按二室模 型分布，则药物在中央室和周边室的转运示意图如下：
X0 FX0, Xa ka VC，XC k10 消除 k12 k21 Vp, Xp
图5-4 有吸收二室模型示意图
根据图示：可建立如下微分方程组
dX a ka X a dt dX c ka X a k21 X p (k12 k10 ) X c dt dX p k12 X c k21 X p dt
S X p 0 k12 X c k21 X p 整理后：
(5.25)
( S k12 k10 ) X c k21 X p ka FX 0 /(S ka ) k12 X c ( S k21 ) X p 0
X a FX 0 /(S ka )
解方程得到
对数形式
lg
ˆ =lgB- t C 2.3026
从直线斜率可算出β 值，单位为h-1，其相应消除半衰期
t 12 0.693
定义为后消除相中任一浓度降低一半所需时间， 称之为消除半衰期，与一室模型中 t1 / 2 k 含义基本相同 ，t 1
2
t 12
2.α 与A的求解方法：
将 C Ae t Be t ˆ r Ae t 得到C ˆ e t 减去 C