抗菌药物PKPD给药优化

g/mL
100. 0
浓10.0 度
1.0
0.1
0
30分钟点滴
3小时点滴
％T>MIC增加30 ％
2
4
6
时间 (h)
MIC
8
达到T>MIC的概率%（TA%）
甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA） 肺炎克雷白氏杆菌 阴沟肠杆菌 粘质沙雷菌 鲍氏不动杆菌 铜绿假单胞菌
点滴时间（小时） 0.5 1.0 2.0 3.0 96.2 96.8 97.8 98.4 98.3 98.8 99.4 99.6 98.2 98.7 99.5 99.7 97.3 98.0 98.5 99.3 83.1 85.8 89.9 93.7 82.5 85.1 89.1 93.4
10-12.5
Cmax/MIC
400 350 300 250
AUC/ MIC 200
150 100 50
0
(20–44)
环丙 750 mg
(188–377)
(65–212) (24–149)
左氧 500 mg
加替 400 mg
莫西 400 mg
Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.75~7.5h 有效率>90% 耐药突株↓
特点：⑴有首次接触效应(first exposure effect)是抗菌药物在初次接触细菌时有强 大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明 显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。 ⑵有较长的抗生素后效应， (Postantibiotic Effects，PAE) 是指细菌与抗生素短 暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。因此这类药 物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也 逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进 行血药浓度监测，以保证其安全性
30%
50%
35－40% 60－70%
20-30%
40-50%
（μg/mL）
BC
Cmax
•MIC升高：
时间依赖性抗生素：
T>MIC明显缩短
MIC
Time above MIC
u 选择充足的用量：安全性高的药物 u 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物
n 增加每次给药量 n 增加每日给药次数 n 延长点滴时间 或持续给药
对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。
特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制 细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，
碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，
糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 time>MIC
浓度依赖性 （长PAE）
AUC24/MIC 或Cmax/MIC
浓度-时间依 赖性（长 PKA）
AUC 24h/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、 达托霉素
四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、 克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺
定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效 应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀 菌效应不会再增加，即抗菌作用与药物在体内大于对 病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰 浓度关系并不密切。
‘ｈｏｕｒ
浓度依赖性抗菌药物
concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物
time dependent antimicrobial agents
抗菌药类别
PK/PD参数
药物
时间依赖性 （ 短PKE）
T>MIC％
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克 林霉素、红霉素
MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration）
MSW, 突变选择窗(mutant selection window)， 即MIC与MPC之间的浓度范围
AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90 之比值
Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。 Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值
对 美 罗 培 南 的 MIC 为 8μg/mL 及 16μg/mL的中介和耐药株也能够治疗
增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段
提高效果费用比
时间依赖性抗菌药物T>MIC 增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间 或持续给药
改变给药方法, 有助于克服细菌耐药的限 制
剂量和给药时间 1.5-3 g Ⅳ Q6h 2-3million units Ⅳ Q4h 0.25-5g Ⅳ Q6-8h 3.375g Ⅳ Q6h 1 g Ⅳ Q12h 2 g Ⅳ Q4h 2 g Ⅳ Q8h 2 g Ⅳ Q6h 2 g Ⅳ Q8h 500 mg PO Q6h 1-2 g Ⅳ Q8h 250-500 mg Ⅳ Q6h
0.39
0.1
0 4 8 1 1 2 2 2 3 hour
2
6
0
4
8
2
MIC: 4mg/L 0.5g, q6h
%T>MIC
43.91%
1g, q8h 45.77%
治疗结果
美平
0.5g, q6h
（36例）
1g, q8h （39例）
P值
体温正常化所需时间的中值，日
3.0
3.0 0.476
白血球正常化所需时间的中值， 日
4.0
4.5 0.927
临床有效率（%）
28（78） 32（82） 0.862
不良事件出现率（%）
Βιβλιοθήκη Baidu
1（2.8） 1（2.6） 1.000
两种给药方法的%T＞MIC 同等，说明用低剂 量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。
5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿 假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个 治疗期
n 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 （MSSA）
n 肺炎克雷白氏杆菌
各给药方 法均同等
n 阴沟肠杆菌
n 粘质沙雷菌 n 鲍氏不动杆菌
3小时点滴给药有 显著性优势
n 铜绿假单胞菌
对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的
TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实
际中临床有效率的差异。
MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration)
MIC50, MIC90
MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration)
MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve
即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间 的百分率（% of dose interval）用 time>MIC%表示，
%time>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果
%time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
不同抗生素 青霉素类 头孢菌素 碳青霉烯类
临界值不同
抑菌效应
杀菌效应
the end
谢谢大家！
定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越 高，清除致病菌的作用越强。
这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。
但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治 疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。
美罗培南的总给药量较少（13g vs 18g；p＜
0.05）
但有效率与1g, q8h相同
n Meropenem 0.5-1-2g q8h n Maximal cell kill (T>MIC
>40%)
Infusion time
0.5 1 2 3
Dose 0.5g 1.0g 2g 72.5 82.5 89.4 76.0 85.1 91.2 82.6 89.1 94.4 87.9 93.4 96.7
药物 氨苄西林舒巴坦 亚胺培南 哌拉西林他唑巴坦 头孢吡肟 头孢他啶
剂量和给药间隔
3gⅣ Q4h
1gⅣ Q6-8h 3.375g Q4h滴注4h；4.5g Q6h滴注 4h 2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
药物 氨苄西林舒巴坦 青霉素G 亚胺培南 哌拉西林他唑巴坦 头孢曲松 苯唑西林 头孢唑林 氨曲南 头孢吡肟 头孢氨苄 头孢他啶 双氯西林
Time>MIC(T>MIC)
（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持 时间，用小时表示
（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占 给药间隔时间的百分率（%）
（μg/mL） BC Cmax
Cmax / MIC
MIC
AUC
AUC / MIC
Time above MIC
减少肾、耳毒性（谷浓度）
氨基糖苷类、氟喹诺酮类，减少给药次数或单 次给药，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水 平，易达到最大杀菌作用。
氨基糖苷类，一日一次给药，不仅疗效与一日 2-3次静滴疗效相同，而且耳毒性也有所减轻 ，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液的药物 积累量较小有关。所以采取一日剂量，一次给 药。
抗菌药物PKPD给药优化
抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人 体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影 响。
药效学（ PD）是药物对机体或病原体所产生 的效应。
抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位 的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部 位是否可达有效浓度的重要因素。
Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓 度 （peak serum (plasma）concentration）
Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）
tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰 时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）
增加剂量可增加%T＞MIC 效果费用比---不是首先推荐的方法
β-内酰胺药的每次给药量加倍 Cmax大幅度提高 但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期
的延长而有所增加
增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更 高效率的方法。
（μg/mL）
40 0
10 0
2 5
6.25 MIC
1.56
Serum Concentration
T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期 （elimination half life of drug）
AUC mg•h/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration － time curve）
Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）
Concentration
浓度依赖性
Cmax:MIC AUC:MIC
时间依赖性（T%） T>MIC 给药间隔
MIC
T>MIC
0
Time (hours)
n 喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉 霉素，阿奇霉素，甲硝唑
n 评价本类药物PK/PD相关参数：
AUC/MIC（AUIC）125 或
Peak/MIC