胶塞资料

一、抗生素粉针与药用丁基胶塞的相容性研究及潜在质量风险分析

… 胶塞概述

z 药品包装材料与药物相容性试验指导原则

z 药用丁基胶塞与头孢曲松钠相容性研究

z 药用丁基胶塞与药物相容性试验总结

z 相容性试验常用手段及试验条件

z 2009胶塞抽验和十一五课题研究工作

‹ 胶塞是药品包装中瓶装密封材料的重要组成部分，主要包括天然胶塞和丁基胶塞。

‹ 在我国的制药史上，长期一来一直采用的都是加垫涤纶膜的翻口天然胶塞。天然橡胶胶塞虽然具有优秀的物理性能和耐落屑性能，但是，天然胶塞主要存在以下几个弊端：首先，生物安全性较差。其次，化学性质比较活跃，易与药品发生相互反应。第三，气密性较差。第四，使用工艺复杂。

‹ 丁基胶塞具有吸湿率低，化学性好，气密性好，无生理毒副作用等显著特点，特别适宜于用作药品密封。‹ 日、美、欧等发达国家均已在20世纪六七十年代实现了医药用胶塞的丁基化，而中国目前天然胶塞仍在大批量的使用，这也就是我国许多制剂产品不高和不能出口外销的原因之一。药用胶塞丁基化已势在必行。

‹ 我国已经全面停止使用天然胶塞。

丁基胶塞存在的主要问题

z 药用丁基胶塞直接与药物接触，虽然丁基橡胶具有良好的气密性、能够耐热、耐酸碱，但在使用过程中，仍然存在与药物的相互作用，甚至影响药物的物化性质和药理作用。存在与药物的相互作用，甚至影响药物的物化性质和药理作用。

z 胶塞发展至今，由于胶塞质量可能导致的使用安全始终是该产品的关注热点。总起来说，只要存在以下四方面的问题：

z 1、吸附的问题：即是药物先被吸附于瓶塞的表面，然后是药物在瓶塞的基体内扩散。尽管这种扩散是极度轻微的，有时甚至是无法测定的，但是，终究这种交互作用是在缓慢地进行中。蛋白质被吸附也是一个较大的难题，很多由生物技术制备的含蛋白质的药物被瓶塞大量吸附，会导致药物迅速失效。

z 2、浊度问题：

z （1）浸出物问题：尽管丁基胶塞的化学稳定性是很好的，而且配方中所用的材料也是精细的，但是，毕竟加入了大量的其它材料，由于浓度梯度的关系，实际上也在缓缓地向外渗出，污染或破坏被包装药物，以至降低药效。

z （2）硅油量问题：丁基胶塞供应商在生产胶塞时需加入一定量的硅油便于运输、储存和上塞。硅油虽然是一种惰性材料，但对其药液浊度影响很大，因为胶塞在与药粉接触后很容易被硅油所吸附，形成胶体或者药粉团，胶塞接触面积越大，所形成的胶体或者药粉团也就越多。药品稀释后因硅油本身就不溶于水，所以容易出现遇水产生浑浊和药粉难溶的现象。同时，输液产品高温灭菌，胶塞表面的硅油在高温时分子热运动加剧，胶塞表面的硅油脱落后附于瓶壁，而造成玻璃瓶上挂油珠、药液不澄清及微粒超标等现象。z 3、胶塞的穿刺落屑性能：丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于天然胶塞，但是胶塞的耐穿刺落屑性能却差于天然胶塞。穿刺落屑的问题一直困扰着丁基胶塞、制药企业。

4、微粒污染：微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题，微粒超标的原因较多，有胶丝、胶屑、杂质、控制悬浮物、纤维、毛边等，按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、摩擦产生的微粒污染和生物微粒污染四方面。要减少胶塞微粒污染，生产胶塞的配方应考虑内源性不溶性微粒要少；加强生产过程控制及符合规范的环境；优异的清洗工艺；生产环境必须通过GMP认证在具备以上条件后，胶塞微粒才可以得到很好的控制。

z 胶塞生产需要将所使用的生胶（一般为卤化丁基胶塞或普通丁基胶塞）与硫化剂、填充剂、助剂等为主要原料的各种配合剂混合均匀后经高温加压硫化而成。周期长是胶塞生产的特点，它经过配料、混炼、挤出、压延、硫化、除边、清洗、包装等工艺流程最后得到清洁的胶塞。一般情况下要经过至少12道工序。因此，每一生产过程的质量控制的好坏都对胶塞产品有着重要的影响。

z 硫化工序

硫化工序中所产生的低分子量的副产物及胶塞表面可能残留的极少量的脱膜剂可能是影响药物浊度的因素。

z 冲切工序

胶塞表面可能残留的极少量的硅油可能对药物浊度产生影响。

z 清洗工序

… 因此，药用丁基胶塞和药物相容性试验非常有必要性。药用丁基胶塞与药物相容性试验提供的是一种方法，一种试验信息的反映，它对于选择适宜的包装材料（形式）起指导作用。

… 国家药品监督管理局新注册管理办法（药品）也已将药品包装材料与药物相容性资料列为新药审批的必备资料。

… 胶塞与药物相容性试验的结果可以提供胶塞是否引起药物主成分的迁移、吸附甚至发生化学反应，使药物失效，甚至产生严重毒副作用的信息反馈，确保药物的安全性、有效性和均一性。

丁基胶塞与药物相互作用方式的考察

z 药物实际贮存的过程中，造成胶塞中成分迁移到药物中的原因主要有两个方面

z 随着温度的升高，会造成胶塞成分迁移到胶塞表面，与药物接触，影响到药物的疗效。

z 药物中残存的各种有机溶剂在贮存过程中，可能会起到萃取胶塞成分的作用，导致胶塞成分与药物接触，影响药物。虽然药物中的有机溶剂非常微量，而且药物在贮存过程中，温度是影响药物稳定性的重要因素，但是随着药物贮存时间的加长，残留溶剂的这种作用也不能被忽视。

z 将溶液澄清度超标的注射用头孢曲松钠固体样品开口加热放置一段时间后，取出放至室温，利用Hanch 2100AN浊度仪，测定样品溶液的浊度值，比较样品溶液在加热前后的浊度值变化。

z 对八批溶液澄清度超标的样品溶液浊度的测定结果显示，头孢曲松钠固体开口加热后，溶液的澄清度

都会有一定改善，样品GC-MS总离子流的强度也随之降低。

药用丁基胶塞与药物相容性试验小结

z 造成头孢曲松钠澄清度不合格的因素是多方面的：

z 选用胶塞不合适是其原因之一；

z 不同的头孢曲松钠原料药的澄清度也大不相同，z 制药厂在胶塞清洗硅化时硅油的使用方法和使用量的控制不当等都可能引起澄清度不合格。

z 因为头孢曲松钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠等注射用粉针对胶塞抗氧剂等极性物质十分敏感，因此要求更加严格，仅仅符合YBB标准的胶塞不一定能适合，生产企业必须进行严格的相容性试验。当普通丁基橡胶塞药物相容性达不到要求时，建议使用覆膜胶塞。

z 胶塞本身成分的复杂性，给胶塞与药物的相容性问题的研究带来很大的困难，在国内更是一个空白。现在国内执行的评价胶塞质量的检测标准，包括国外在进行丁基胶塞质量评价时，基本上只是进行一系列的理化性质的研究，如机械性能，pH变化值，铵离子，挥发性硫化物，重金属等，对相对更为重要的方面——胶塞与药物的相容性考虑相对较少和有限。

z 目前国内各胶塞厂家的胶塞配方大同小异，没有针对不同药物的不同特性，对胶塞的配方进行相应的调整，胶塞的针对性较差。已知国外的胶塞产品有二千多种配方，可以满足不同性质药物的包装要求,而我们只有几十种。药物的性质千差万别，对药品包装的要求也各不相同，因此，在确定某一个药物的包装时，应该根据药物的具体理化特性，对胶塞的配方进行相应的调整，并对所指定的胶塞配方通过相容性实验，进行筛选、优化，而不是将一种配方的胶塞应用到生产的所有产品中。

z 胶塞厂和药厂要加强沟通，胶塞企业要保证自己的质量均一性，尤其是在目前原料价格上涨的情况下，坚持使用已批准注册的原料和助剂，如原料来源变化或配方工艺变化，应及时向有关部门提出补充申请。并及时通知药厂，完成相容性试验后才能使用，以保证药品安全。

z 药品企业应该以胶塞与药物的相容性试验结果为依据选择胶塞，而不能盲目购买。目前，国内各药品生产厂家主要关注药品本身的质量问题，对药品的包装没有引起足够的重视，但由于药品包装而导致药品出现问题已屡见不鲜。药品和药品包装两个方面都不能忽视，忽视任何一个方面，都会对人民生命安全造成威胁。

z SFDA现推荐药厂采用快速相容性试验方法（60℃，倒置，5天），作为制药企业使用药用胶塞的初步快速筛选方法。

z 橡胶通常作为容器的塞、垫圈。鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考察其中各种添加物或助剂的溶出对药物的作用（包含可见异物）；橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落、析出。

z 微粒、密封性。

在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，瓶子应倒置、侧放，使药液能充分与橡胶塞接触。

胶塞新产品

z 镀膜胶塞或者涂膜胶塞类产品开发的主要目的是为了隔离胶塞与药物的直接接触，避免橡胶对药物成分