苯乙胺类拟肾上腺素

Br
H
C CH2NHCH3+3Br2
Br
H C CH2NHCH3 +3HBr
OH
OH
HO
HO
Br
Br2+2KI
2KBr+I2
I2+2Na2SO3
2NaI+Na2S4O6
①游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失
②不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量 2％为宜。
③平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。
（一）基本原理——强酸置换出与有机弱碱结合的较弱的酸 以高氯酸滴定弱碱为例，在冰醋酸中：
B HAc BH Ac
滴定时：
先反应
HClO 4 Ac HAc ClO 4 总的反应：
再置换
B HClO 4 BH ClO 4
（二）一般方法 冰醋酸为溶剂 醋酸汞消除氢卤酸的干扰 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显 加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加
醋酐
（三）问题讨论
1.适用范围 适用范围： 主要应用于 pKb >8 的有机碱性药物及其盐的含量测定。条件选用适当的话
8-13 的弱碱均可采用。 对于碱性较弱的药物 pKb 为 8~10 时，宜选用冰醋酸， pKb 为 10~12 时，宜
选用冰醋酸与醋酐混合溶剂， pKb 大于 12 时，就以醋酐为溶剂。 原因：醋酐有利用增加碱性药物的碱性。！
一、与三氯化铁反应（具有酚羟基的本类药物）
与Fe3配位色(大多为绿色); 加入碱性溶液即变色(大多为紫色); 被高铁离子氧化并发生颜色变化(大多为紫红色).
表 7-2 苯乙胺类药物与三氯化铁的显色反应
药物
鉴别方法
肾上腺素
加盐酸溶液（9-1000）2-3 滴溶解后，
加水 2mL 与三氯化铁试液 1 滴，即显翠
2、酸根的影响 在醋酸溶剂中置换顺序：高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐酸>硝酸>磷酸>有机酸。 不同的酸对滴定终点的显示有影响，对滴定结果也有影响！！ 3、滴定剂的稳定性：挥发性溶剂，结果需要校正。 4、终点指示方法：电位滴定法、指示剂法 5、其他干扰 二、溴量法 原理：药物分子中的苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量 的溴定量地发生溴代反应，再以碘量法硫代硫酸钠滴定测定剩余的溴。根据与药 物定量反应消耗的溴滴定液的量，即可计算供试品的含量。 列如：Chp2010 中盐酸去氧肾上腺素溴量法含量测定原理
第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 第一节 结构与性质
苯乙胺类拟肾上腺素的基本结构：
苯乙胺类
含苯环的基团
乙胺
R1 CH CH NH R2·HX
OH R3
结构特点： 1、苯环常被活泼的酚羟基取代 2、具有碱性的脂肪乙胺侧链，易于被氧化
主要理化性质： （1）酚羟基特性： 邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色； 在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深； 在碱性溶液中更易变色。 （2）弱碱性： 烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水 （3）旋光性：手性碳原子，具有旋光性 （4）苯环取代基特性：如苯环、芳伯氨基有特殊的紫外、红外吸收特性 第二节 鉴别试验
绿色；再加氨试液 1 滴，即变紫色，最
后变成紫红色。
盐酸异丙肾上腺素
加三氯化铁试液 2 滴，即显深绿色；滴
加新制的 5%碳酸氢钠溶液，即变蓝色，
然后变成红色。
重酒石酸去甲肾上腺素
加三氯化铁试液 1 滴，振摇，即显翠绿
盐酸去氧肾上腺素 盐酸多巴胺
硫酸沙丁胺醇
色；再缓缓加碳酸氢钠试液，即显蓝色， 最后变成红色。 加三氯化铁试液 1 滴，即显紫色 加三氯化铁试液 1 滴，溶液显墨绿色； 滴加 1%氨溶液，即转变成紫红色 加三氯化铁试液 2 滴，振摇，溶液显紫 色；加碳酸氢钠试液，即成橙黄色浑浊 液。
HO CHCH2NHC(CH3)3
四、紫外分光光度法及比色法
1、紫外分光光度法：
苯乙胺类药物分子具有苯环结构具有特征的紫外吸收，Chp2010 采用这种方
法测定多种紫类药物。如盐酸甲氧明注射液，重酒石酸间羟胺注射液。
2、比色法：
分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化铁离子显色，然后进行比色测定。Chp2010 采用比色法测定盐酸克伦
280
盐酸芬氟拉明 0.1mol/L 盐酸 0.25
263, 270
盐酸苯乙双胍 水
0.01
234
0.60
盐酸克伦特罗 0.1mol/L 盐酸 0.03
243, 296
硫酸沙丁胺醇 水
0.08
274
盐酸伪麻黄碱 水
0.50
251, 257, 263
第三节 特殊杂质和检查
一、酮体杂质的检查 生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。 降解产物 二、光学纯度检查
盐酸麻黄碱
显蓝紫色 OH
+ CuSO4 + 4NaOH
H3C NH2Cl
CH3
CH3
加乙醚, 乙醚层显紫 红色，水层显蓝色
HN CH3
O Cu O
+ Na2SO4 + NaCl + 4H2O
H3C NH CH3
鉴别盐酸麻黄碱
五 、脂肪伯胺的 Rimini 专属反应
HH
C C NH2 水
亚硝基铁氰化钠试液
手性碳原子
药物
溶剂
肾上腺素
HCl(9→2000)
盐酸去氧肾上腺
水
素
重酒石酸去甲肾
水
上腺素
盐酸麻黄碱
水
盐酸伪麻黄碱
水
三、有关物质
肾上腺素——HPLC
盐酸苯乙双胍——纸色谱法
盐酸去氧肾上腺素——TLC
C(mg/ml) 20 20
50
50 50
比旋度 -50.0~-53.5
-42~-47
-10.0~-12.0
二、与甲醛-硫酸反应（具有酚羟基的本类药物） 可与甲醛在硫酸中反应，形成具醌式结构的有色化合物。 肾上腺素 红色 盐酸异丙肾上腺素 暗紫色 重酒石酸去甲肾上腺素 淡红色 盐酸去甲肾上腺素 玫红色 橙红色 深红色
药物
对比 与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应
三氯化铁
甲醛－硫酸
肾上腺素
0.1mol/L 盐酸液中显翠 红色
肾上腺素
碘或过氧化氢 中性或酸性
肾上腺素红
放置
盐酸异丙肾上腺素
碘
异丙肾上腺素红
偏酸性条件
棕红色多聚体 硫代硫酸钠
淡红色溶液
重酒石酸
酒石酸氢钾饱和液 碘试液
去甲肾上腺素
pH 3.56
放置 5min
硫代硫酸钠 溶液为无色或仅显微红色或 淡紫色
肾上腺素 或盐酸异丙肾上腺素
明显的红棕色 或紫色
四、氨基醇的双缩脲反应 盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中，芳环侧链具 有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应
特罗栓和盐酸异丙肾上腺素。
五、高相液相色谱法
ChP2010 采用 HPLC 作为盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射
液、盐酸异丙肾上腺素注射液、盐酸多巴胺注射液、硫酸沙丁胺醇注射液（及
其片剂、胶囊、缓释片与缓释胶囊）、盐酸苯乙双胍片、盐酸氯丙那林片、 盐酸麻黄碱注射液与滴鼻液、盐酸氨溴索（及其口服溶液、片剂、胶囊与缓 释胶囊）等的含量测定方法。 第五节 体内药物分析 一、动物组织中的盐酸克伦罗特残留的测定 1、盐酸克伦特罗是肾上腺类神经兴奋剂。 2、克伦特罗在家畜和人体内吸收好，而且与其它β-兴奋剂相比，它的生物利用 3、度高，以至食用了含有克伦特罗的猪肉出现中毒。 又称“瘦肉精” 4、应用 GC-MS 法进行测定。 二、人血浆中特布他林的 LC-MS/MS 分析 特布他林是β2-受体激动剂，临床用于治疗支气管哮喘，喘息性支气管炎，肺气 肿等。 其血药浓度低，需要用到灵敏的分析检测方法：LC-MS/MS。
三、亚硝酸钠法
原理：盐酸克伦特罗分子结构中含有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠定量
发生重氮化反应，可用永停滴定法指示终点
列如：Chp2010 中盐酸克伦特罗原料药采用亚硝酸钠法测定含量
NH2
N2Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
+ NaNO2 + 2HCl
+ NaCl + 2H2O
HO CHCH2NHC(CH3)3
OH CH3 HO
重酒石酸间羟胺
溶 丙酮(无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量 解
红紫色 △
六、吸收光谱特征
用紫外吸收光谱特征鉴别的苯乙胺类药物
药物
溶剂
浓度(mg/ml)
λmax (nm) 吸收度 (A)
重酒石酸间羟胺 水
0.10
272
盐酸异丙肾上腺 水 素
0.05
280
0.50
盐酸多巴胺
0.5%硫酸
0.03
-33~-35.5 +61.0~+62.5
其它药物——HPLC
第四节 含量测定 原料药：多采用非水溶液滴定法，也有溴量法和亚硝酸钠法。 制剂：UV、比色法、HPLC 一、非水溶液滴定法 1、定义：是指在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法. 2、应用：主要用于测定有机碱及其氢卤素盐、硫酸盐以及有机酸碱金属盐类药 物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。 3、溶剂种类： （1）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强其相对碱度，最常用的酸 性溶剂是冰醋酸。(?) （2）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度，最常用的碱 性溶剂是二甲基甲酰胺。(?) （3）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用的是甲醇。 （4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。