洋地黄类药物在心衰中的应用

五.关于地高辛在心衰指南中的地位
地高辛推荐级别 2005、2009 ACC/AHA：为IIa类 2001 ACC/AHA：为I类
2009 ACC/AHA guideline, circulation 2009;119;1977-2016
五.关于地高辛在心衰指南中的地位
2005 ESC： Ø房颤及任何程度的有症状的心衰，无论有无左室功能不 全，洋地黄类药物都是其适应症，可以减慢室率，改善 心功能和症状（推荐为IB类，C） Ø房颤患者地高辛和β-阻滞剂合用优于单用其中一种（推 荐为IIa 类，B） Ø在左室收缩功能不全并已接受ACEi， β -阻滞剂和利尿 剂治疗的患者，地高辛对死亡率无效，但能减少住院率 ，特别是心衰恶化住院（推荐为IIa 类，A）
Am Heart J. 2004; 148: 43-51
三.洋地黄药物在临床的应用史
应用逐年减ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的原因
➢ 认为地高辛不能降低病死率 ➢ 对地高辛毒性的顾虑 ➢ 各类会议极少关注 ➢ ACEI. ARB. BB. CRT的强势宣传 ➢ 没有制药公司的推动
三.洋地黄药物在临床的应用史
洋地黄的使用方法：
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
3.DIG试验：观察了6800例窦性心律、左室射血分数≤0.45， 及988例窦性心律、左室射，血分数>0.45的心衰患者， 在常规使用利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用地高辛或 安慰剂，随访28~58个月(平均37个月)，结果显示，地高 辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率(P=0.80)，但有 减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(P=0.06)；还可改善 运动耐量及左室功能，减少患者因心力衰竭加重的住院 率28％(P<0.001)；对LVEF>0.45的舒张功能不全者无不 良后果，其效果与LVEF≤0.45者相同。
J Am Coll Cardiol, 1993, 22：955-962
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
2.RADIANCE试验：参加试验178例心衰患者(为窦性心律、 心功能分级II到III级、左室射血分数<0．35的心衰患者)， 试验前均服用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和地高 辛，待病情稳定一个时期后随机分为两组：一组治疗不 变，另一组停用地高辛改服安慰剂，其他治疗不变。观 察时间12周。试验结果表明：安慰剂组运动时间明显缩 短，治疗无效者明显增多，安慰剂组心衰恶化者23例， 而对照组仅4例。此外，安慰剂组左室射学分数降低、 心率增快和生活质量降低，与对照组比较，其差别均有 统计学意义。
N Engl J Med, 1993, 329：1-7
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
另外，进一步分析上述两个研究，并评估了三组不同的 SDC(血药浓度)( 0.5 mg／ml<SDC一<0.9mg／ml；0.9 mg／ml<SDC≤1.2 mg／ml；SDC>1.2 mg／ml )的心衰 情况，发现心衰的改善与血清地高辛浓度无关。
降低窦房结自律性；减慢房室结传导速度，延长其有效 不应期，导致房室结隐匿性传导增加，可减慢心房纤颤 或心房扑动的心室率 B.通过抑制Na-K-ATP酶，使最大舒张电位减小，接近阈电 位，导致自律性增加——提高普肯野纤维自律性 C.由于本药缩短心房有效不应期，当用于房性心动过速和 房扑时，可能导致心房率的加速和心房扑动转为心房纤 颤；缩短普肯野纤维有效不应期。
Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997;336:525–533
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
DIG试验中地高辛和安慰剂治疗的因心衰恶化死亡率和再住院率
Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997;336:525–533
旧的观点：把达到最大疗效而不出现毒性反应的状态称 为洋地黄化，所需的量即洋地黄化量或饱和量。而且 认为除非给足洋地黄化量，不然难以获得正性收缩能 作用的效果。
现在观点：洋地黄正性收缩能作用与剂量成线性关系， 而非全或无状态。即小剂量洋地黄有小作用，大剂量 有太作用，洋地黄中毒有坏作用。洋地黄用到一定剂 量，心功能好到一定程度就停止了，再加大剂量也不
易提高，只有引起毒性反应。
三.洋地黄药物在临床的应用史
洋地黄的使用方法：
➢ 使用地高辛5天后需要监测SDC（血药浓度） ➢ 目前认为血药浓度0.7～1.1 ng／ml时药物剂量较为合
适，最多SDC不超过1.3ng／ml ➢ 肾功能不全患者需要权衡
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
1.PROVED试验：参加试验113例心衰患者(为窦性心律、 心功能分级II到III级、左室射血分数<0．35的心衰患者)， 试验前均服用地高辛和利尿剂，待病情稳定一个时期后 随机分为两组：一组治疗不变，另一组停用地高辛改服 安慰剂，继续服用利尿剂。观察时间12周。结果显示： 安慰剂组运动时间明显缩短，治疗无效者明显增多，心 率、体重和血肌酐增加，左室射血分数降低。两组上述 指标差别均有统计学意义。
二.洋地黄类药物的作用机制
4、对神经内分泌系统的影响 A.可抑制心力衰竭时内分泌系统的过度激活，增加迷走神
经的活性，降低交感神经的兴奋性。 B.心力衰竭病人使用地高辛后，肾素活性下降，AngⅡ和
醛固酮水平降低；多种血管活性物质如：精氨酸加压素 等活性降低；血浆去甲肾上腺素浓度下降；心利钠肽分 泌增加，心利钠肽受体的敏感性增加；心肺压力感受器 的敏感性得到改善。
三.洋地黄药物在临床的应用史
1542年 用digitalis名（foxglove） 1785年 用于水肿、心衰 >200年 的临床应用
目前口服制剂基本为地高辛
三.洋地黄药物在临床的应用史
目前洋地黄类药物使用减少
OPTIMIZE-HF 注册登记
– 仅30％心室收缩功能下降者住院前用地高辛 – 仅8％有心衰表现者出院前加用地高辛
洋地黄类药物在心衰中的应用
二.洋地黄类药物的作用机制
2．负性频率作用： A.对慢性心衰患者而窦律较快者尤为明显 B.直接激活迷走神经活性，反射性降低交感神经活性 C.这主要是增敏窦弓压力感受器的结果（心衰时窦弓反射
受到抑制）
二.洋地黄类药物的作用机制
3.心脏电生理作用： A.通过对心肌电活动的直接作用和对迷走神经的间接作用，