慢性粒细胞白血病发病机制讲义

• 正常的9号染色体中ABL基因位于q34和 qter之间，22号染色体的BCR和SIS的基因 位于q11和qter之间。图右为t（9; 22）。 9号染色体的ABL被换位到22号染色体的 M-BCR序列，22号染色体的末端部分被转 换到9号染色体长臂上。22q-就是Ph染色 体。
• BCR，断裂点集群区域; C-SIS，细胞病毒 猿猴肉瘤病毒转化基因; IGL，免疫球蛋白 轻链基因。
特定药物吸收的转运蛋白，包括伊马替尼。
ABCB1、ABCG2的表达增加和Oct-1表达下降的 组合可能造成CML祖细胞对治疗的反应差。
• 花生四烯酸5-脂氧合酶基因（Alox15/15-LO） 是近年来发现的一个由BCR-ABL诱导的调节器， 对伊马替尼无反应，其对CML干细胞功能很重要 。在缺乏 Alox15情况下，BCR-ABL不能诱导小 鼠形成CML。此外，Alox15的缺失通过影响细胞 分裂和细胞凋损伤LSC的功能，导致LSCs最终耗 尽。在人类慢性粒细胞白血病细胞和CD34+细胞 ，Alox15的敲除或抑制15-LO均能显著减少生存 。Alox15的缺乏改变PTEN，PI3K/Akt和转录因 子ICSBP这些已知的癌症发病介质的表达。
• Notch信号是造血干细胞的自我更新和生存的关 键。有研究对BCR-ABL和Notch信号的关系及 Notch的表达模式及其下游靶基因Hes1在慢性期 CML患者以及和正常人的骨髓中（NBM） CD34+干细胞和祖细胞进行了评估。发现在原始 的CD34 +Thy+亚型CML CD34 +细胞Notch1 、Notch2和Hes1显著升高，提示Notch信号在
• 9号染色体上ABL基因和22号染色体上的 BCR基因突变是为慢性粒细胞白血病的发病 关键
• V-ABL是正常细胞ABL基因的同源病毒癌基 因。该基因（v-abl）可在体外培养中诱导 细胞恶性转化，并在易感小鼠体内诱发白 血病。
• 上图显示的是正常的ABL和BCR基因BCRABL融合基因。图中上半部分垂直箭头表明 在ABL可能断点位置。注意上游紧随的ABL 8604 met基因位。BCR基因含有25个外显 子，包括第一（e1）和第二（e2）外显子。 三个断点簇区域的位置显示为，m-BCR， M-BCR，μ-bcr。该图的下部显示BCRABL信使RNA融合转录的结构。μ-bcr断点 导致BCR-ABL转录带有e19a2连接点。在 每一个发生断裂的基因处有相关的数字代 表外显子位置。
BCR-ABL 融合基因
• CML原始细胞黏附（接触和锚定）缺陷使 其摆脱了在正常情况下通过细胞因子信使 从微环境细胞中接收的控制信号的控制。 这些信号维持细胞的存活、死亡、细胞增 殖和细胞分化的平衡。可能不依赖酪氨酸 激酶的细胞骨架蛋白的异常磷酸化，被认 为是引起CML细胞的整合功能紊乱的关键 因素。
慢性粒细胞白血病原始细胞的活性。数据表明，
伊马替尼诱导的BCR-ABL的抑制导致了显著 Notch活性上调。同样，Notch的抑制导致BCRABL过度活化。因此，确定了CML Notch和BCR-
• TKI治疗CML干细胞能有效地抑制BCR-ABL激酶活性，这 表明额外的激酶依赖的机制有助于LSC存活。人骨髓间充 质干细胞（MSCs）的共培养显著抑制TKI暴露下的CML 干/祖细胞的细胞凋亡并且使其保存下来，维持其克隆形 成能力和植入免疫缺陷小鼠的潜力。研究发现，N-钙粘蛋 白受体在充间质干细胞介导的TKI治疗CML祖细胞保护中 起着重要的作用。N-钙粘蛋白–介导的对间充质干细胞粘 附和增加的细胞质N-钙粘蛋白–β-连环蛋白复合物的形成 以及增强的β-连环蛋白的核转位和转录活性相关。增加的 外源性Wnt信号介导的β-连环蛋白信号通路在MSC介导的 TKI治疗CML祖细胞的保护中发挥了重要作用。
慢性粒细百度文库白血病发病机 制
干细胞的定义和性质
• 如造血干细胞，干细胞特性是慢性粒细胞 白血病干细胞的基本属性。CML干细胞来 源于获得BCR-ABL突变的造血干细胞，能 够自我更新和保持惰性的CP。在这个阶段 ，CML干细胞和分化的CML细胞功能、形 态和表型几乎没有区别。
• 虽然自我更新的能力被认为是慢性粒细胞 白血病干细胞的维持至关重要的，相关的
• CML患者的细胞株的ABL的基因被重排并 有扩增。细胞株和新鲜分离的慢性粒细胞 白血病细胞均含有延长的8-kb的异常RNA 转录单位，它由留在22号染色体的BCR基 因的5'部分与从9号染色体易位来的基因 ABL的3'部分融合产生的新的嵌合基因转录 而来。这一融合mRNA翻译成一种独特的 210 kDa酪氨酸磷酸蛋白激酶（p210BCRABL），与v-abl蛋白产物作用相似，它可 以对细胞蛋白酪氨酸残基产生磷酸化。
机制和信号转导途径仍然不好定义。最近 的研究表明，Wnt /β-连环蛋白信号是维持 正常和CML干细胞必不可少的。 Hedgehog（Hh）信号已被证明为CML干 细胞的扩增和维持是必要的；早幼粒细胞 白血病蛋白（PML）在HSC维持中被证明 起到关键作用。
• CML患者干细胞和祖细胞的表型与正常个 体不同。例如，与正常祖细胞不同，血液 循环大部分白血病的粒单核细胞集落形成 单位（CFU-GMS）表达高水平的黏附受体 CD44和低水平L-选择素。白血病CD34 + 细胞过度表达多药耐药表型的P糖蛋白。
• 最近的研究表明，FoxO因子是维持CML启 动细胞的关键; FOXO的活性被BCR-ABL1AKT信号负调控，被TKI治疗和Pten正调控 。但是，通过该FOXO3A介导自我更新和 CML起始细胞的维持机制，目前仍不清楚 。最近有研究确定了BCL6原癌基因作为在 CML-起始细胞自我更新信号的FOXO下游 的关键效应物。 BCL6抑制 CML细胞中Arf 和p53，并且其是白血病起始和集落形成必 需的。
• 许多抗凋亡蛋白是在CML中高表达，促进 细胞耐药。静止期CD34+细胞表达过多 Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1和XIAP。
• 造血干细胞的细胞的特点是细胞表面表达ABC转 运蛋白，特别是ABCB1（P-糖蛋白）和 BCG2(BCR-P)，能泵出特异性药物。上面2种转 运蛋白均在CP CML患者的原始细胞被发现与正 常细胞相比过表达。在CP CML患者原始细胞和 正常细胞相比Oct-1的表达减少，其是一种负责