20120508美国《上市后研究和临床试验指南-联邦食品药品和化妆品法案第505 o(3)章的实施》解读

赵建中王涛

2011年4月，美国FDA发布了一份有关药品安全性的新指南，即《上市后研究和临床试验指南-<联邦食品、药品和化妆品法案>第505（o）（3）章的实施》。该指南提供了关于实施《联邦食品、药品和化妆品法案》第505（o）章（21 U.S.C. 355（o）），以及美国食品药品监督管理局2007修正案（FDAAA）901章的详细信息，为药物上市后的安全性监察和研究提供了可循的规章和依据。希望能够对国内新药的上市后研究和临床试验有所借鉴。

1. 指南适用范围

看到这份指南首先要注意到，该指南分开了研究和临床试验的概念。在该指南中，它们的内涵是不同的，这源于FDAAA第901章的定义：

临床试验（Clinical Trial）是指任何前瞻性研究，在临床试验中申请者或研究者应确定方法将药品或治疗方法分配给每一位受试者。

研究(Study)是指除此之外的所有调查，例如上述临床试验所规定之外的人体受试者的调查（如观察性流行病学研究）、动物实验以及实验室研究等。

由此可知，临床试验应是有特定目的、良好设计的前瞻性临床研究。而临床试验之外的临床研究（观察性研究、回顾性研究、荟萃分析等）、非临床研究、药学研究等统称为研究。

哪些药物会涉及到上市后研究和临床试验？根据《联邦食品、药品和化妆品法案》505（o）（3）一节的授权，FDA可要求按照该法案第505章许可的处方药以及按照公共卫生署法案的第351章许可的生物制品实施上市后研究和临床试验。而非处方药和非专利药则不适用。即上市后研究和临床试验仅涉及专利期处方药。而上市后研究和临床试验又可分为两种类型：

上市后要求（postmarketing requirements, PMRs）：通常为依据法规提出要求进行的研究和临床试验；

上市后承诺（(postmarketing commitments, PMCs）：通常是协议任务，而不在法规要求应进行上市后研究和临床试验的标准范围内。

即PMRs是按照法规要求必须完成的上市后研究/临床试验工作，而PMCs是申请人与FDA通过协商承诺完成的工作，不受法律的制约。

2. PMRs要求标准

对于什么样的新药需要进行PMRs，法规有着明确的要求和规定：法案第505（o）（3）章授权FDA在新药许可时或许可后如果发现新的安全性信息，而目前的药物警戒系统不能满足评估的需求，可要求实施上市后研究或临床试验。所谓新安全性信息包括：严重风险数据；与药物使用有关的非预期严重风险信息；已知的严重风险，许可后了解到更多关于其发生频率或严重性的信息。关注某项风险并认为是严重的，但了解的程度不足以确定该风险在标签中的阐述方式以及应当包含那些信息，也会要求实施上市后研究或临床试验来获取更多信息。具体讲主要出于以下目的要求实施上市后研究/临床试验：

（1）评估已知与药物使用有关的严重风险；

（2）评估与药物使用有关的严重风险信号；

（3）当已有数据提示存在严重风险的可能性时，确认非预期的严重风险。

在提出研究/临床试验要求时，也是分两步走，这可能是考虑了完成的难度、成本等因素。一般认为研究的内容相对容易，除非进行动物安全性研究，成本也相对较低；而临床试验相对难度大、周期长、成本高。因而在提出研究/临床试验要求时，按照以下程序进行：

（1）首先，FDA必须见到依据21 U.S.C. 355(o)报告的不良事件，并确认依据该法案建立的新药物警戒系统不能满足第505（o）（3）（B）章中的规定（上述3条评估目的）。可要求实施上市后研究。

（2）第二步，如果上市后研究仍不能满足第505（o）（3）（B）章中的规定（上述3条评估目的），则要求进行上市后临床试验。

3. 上市后研究/临床试验实施

上市后研究/临床试验的主体是申请人和研究者，研究的形式和方法则多种多样，依研究目的、要求、存在的问题、现有资源条件等而进行选择。指南中以举例的方式进行了说明。

3.1 PMRs实施

PMRs的研究方法举例包括：观察性药物流行病学研究、荟萃分析、利用已有试验数据重新评估某特定安全性、动物毒理试验、体外实验室安全性研究、药代动力学研究或临床试验、药物相互作用或生物利用度研究等。具体如下：

（1）观察性药物流行病学研究：通常是指设计用于评估与药物暴露有关的严重风险或定量评估风险或影响严重毒性风险的各种因素，例如药物剂量、暴露时间或患者特征等。

（2）荟萃分析：通过对已完成的多项研究或临床试验数据进行汇总统计分析来评估安全性终点。

（3）利用已有试验重新评估某特定安全性：某安全性终点在之前临床试验中已有详细说明，且该终点有着充分统计效力，现作为严重风险进行统计分析。例如在药物获得许可后，利用原来一项随访试验中的随机化人群，分析接受这种药物治疗的患者中心肌梗死的发生率。

（4）动物毒理试验：动物器官特异性毒性研究，包括但不限于致癌性和生殖毒性研究。对于某些药物，这些研究可能是在许可后实施，例如一些用于治疗严重或威胁生命疾病的药物。

（5）体外实验室安全性研究：如针对任何循环或主要代谢产物（包括结合物）评估其特定受体亲和力，用于评估非靶性结合的可能性以及所产生的严重风险；针对特定生物体确定其耐药机制等。

（6）药代动力学研究或临床试验：包括那些在标记人群中或在可能导致毒性的潜在高药物暴露量亚群中评估药代动力学的研究。如肝肾功能障碍患者的研究。

（7）药物相互作用或生物利用度研究：如果科学性数据显示存在严重安全性风险可能性，应设计用于评估药物相互作用或生物利用度的研究或临床试验，如p-糖蛋白底物、CYP2C9、食物、常见联合用药影响的研究。

需要强调的是，所有这些研究/临床试验必须有前瞻性设计的研究方案和分析计划，并选择适当的统计学方法。这样在严谨科学的方法之下所获得的研究/临床试验结果才是可信的，才可用于支持评估药品的安全性问题。

3.2 上市后承诺（PMCs）的实施

上市后承诺（PMCs）的研究方法举例包括药物和生物学质量研究、疾病自然病史或不良事件背景发生率的药物流行病学研究、利用疫苗实施的研究和临床试验、主要终点与进一步明确有效性有关的临床试验等。

4. 上市后研究/临床试验管理

4.1 方案提出与制定

根据处方药使用者费用法（PDUFA）的有关规定，FDA会在PDUFA目标日期1个月之前通知申请人并与之就PMRs和PMCs进行交流。FDA预先向申请方传达一份可能的PMRs和PMCs清单，明确指出哪些是必需的，哪些是可以协商的，同时会简要说明FDA为什么认为这些研究和临床试验是必要的。这份清单还包括要求申请方提供一份完成日期的建议时间表。

申请方会同FDA评审团队一起讨论这些PMRs和PMCs的设计和实施方案，确认其能够服务于研究的目的，以及完成时间表的切实可行。FDAAA授权FDA能够不经申请方同意而要求实施PMRs。对于PMCs，申请方应当提交一份书面协议来实施。这些PMR和PMCs，以及它们的标志性事件和日期，都会包括在申请评审完成时发布的行动信件中。

4.2 监督和报告

法规要求申请方就所要求的上市后研究和临床试验向FDA提供一定信息。这些信息必须包括：（1）针对所有必须实施的上市后研究和临床试验，提供完成时间表。完成时间表中目标日期至少包括最终方案提交日期、研究或临床试验完成日期以及最终报告提交日期。

（2）对于依据第505（o）（3）章所要求的每一项研究，都要定期报告研究状况，包括这些研究

完成中是否遇到了任何困难。

（3）对于依据第505（o）（3）章所要求的每一项临床试验，都要定期报告该临床试验的状况，包括：

◇是否开始了招募工作；

◇所招募的参与者数量；

◇预计完成日期；

◇该临床试验中是否遇到任何困难，以及

◇依据PHS 法案关于该临床试验的注册信息。

（4）申请者可通过提交年度状况报告来履行“定期报告”研究安全性问题的PMRs和其它研究及临床试验状况的义务，前提是报告中关于PMRs信息的各项要素必须精确而且完整。

（5）风险评估和最小化策略（risk evaluation and mitigation strategy，REMS)评估还要包括关于PMRs、PMCs以及申请方为调查安全性问题而另外实施的其它各项研究和/或临床试验状况的信息。

4.3 惩罚

如果申请者未能遵守时间表完成相应事项、提交定期报告提交以及法案中其他规定，且未证实有很好的理由，则被视为违规。如果未能实施要求的上市后研究或临床试验（PMRs），便有可能导致强制性措施。强制性措施可包括下列1项或多项：

（1）责任人不可将所涉及的药物推向或引入州际商务。

（2）标签错误指控。

（3）民事罚金。申请方可受到每项违规高达$250,000的民事罚金，但单项过程中裁定的所有违规的总罚金不得超过1百万美金。

5. 结语

药物上市后研究/临床试验,是药物开发过程中的一个重要组成部分，是其上市注册研究的完善和拓展，对丰富药物的安全性和有效性信息，指导患者在临床真实环境下用药有着不可替代的作用。

从本指南并结合相关FDA法规可以看出：

（1）美国建立了完备的药物上市后研究/临床试验的法律、法规体系。《联邦食品、药品和化妆品法案》第505（o）（3）章，以及美国食品药品监督管理局2007修正案（FDAAA）901章对相关要求进行了大篇幅的表述，实施细则又制定了相关指导原则；

（2）美国对药物上市后研究/临床试验进行全过程监管。从要求的提出，到研究的进程，以致是否按时完成，都有按时点的监管措施，并有罚则，使监管落到了实处；

（3）美国所有研究/临床试验基本都基于安全性需要。上市后研究/临床试验的形式可以根据目的不同而灵活多样，这明显区别于上市注册临床试验。

（4）加强国内上市后研究/临床试验。国内新药上市后研究/临床试验，面临着更为复杂具体的问题。从科学和风险控制层面，应该根据品种的特点，以及遗留的问题，开展有针对性的上市后研究/临床试验，绝不仅局限于法规要求的2000例Ⅳ期临床试验。而且，更为重要和迫切的是建立上市后研究/临床试验的法律、法规监督管理体系，对上市后研究/临床试验进行全过程的监督管理。