膜控型多颗粒缓释制剂的包衣技术(三)

膜控型多颗粒缓释制剂的包衣技术（三）（三）离心一流化包衣造粒锅包衣

离心一流化包衣造粒机可同时在一密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，也可直接投入小丸进行包衣。

该法具有以下特点：①热风由转盘与外简体间的环缝中进入，能及时干燥潮湿的粒子，粒子间不易黏连；②粒子在离心力和摩擦力的作用下，在转盘与简体的过渡曲ii~i.L形成涡旋运动的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌，微丸表面形成衣膜均匀、连续；③喷枪可白动调节切线角度，并顺着物料运动方向喷雾，雾粒到达球丸表面距离短，不至于产生过早干燥，因而附着良好、衣膜紧密、坚固。

（四）多孔离心装置

该装置最早由美国西南研究所( SWRI)研制。包衣液由离心室上、下部边缘的纹状管进入，装置底盘旋转时，包衣液与从中央管进入的药物液滴相汇，药物经涂层后从室壁中部周边孑L中被抛出。抛出的微丸在空气中自动冷凝或经其他方法固化后进行收集，经改良的多孑L离心装置有16个喷嘴，制微丸速度为227kg/h。其粒径可通过进料速度、装置孔径，离心转速及衣液的表面张力加以调节。

另一种称为A。omatic Roto-Processor的设备是将离心和流化作用结合起来进行设计的。芯粒在转盘内旋转时，受离心力作用而从底部开孔处被抛出并以一定角度在气流中向上运动。转盘上芯粒上方有两个喷嘴，一个喷包衣液，另一个喷药物与辅料的混合物。这样载药微粒在装置内滚动一流化的同时，即不断被包衣液润湿，并干燥成衣。

常用的缓释包衣材料（一）

（一）聚丙烯酸树脂50-:11]

聚丙烯酸树脂（商品名：Eudragit，尤特奇）是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯，＆n甲酯、丁酯、二甲胺基乙酯、氯化二甲胺基酯等单体以一定比例共聚而成的一类高分子

化合物。尤特奇有多种类型，由于构成的成分不同，比例不同，聚合度不同，所得产品的型号、规格也不同，性状差异较大，如表4-1所示。该类聚合物安全无毒，在体内不被酶破坏，不被吸收和代谢。现在，尤特奇已广泛用于药物制剂的胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣、保护隔离包衣、缓控释骨架材料和经皮给药制剂的骨架胶黏材料。

各种尤特奇均由几种单体聚合而成。尤特奇El00由乳液聚合而成，尤特奇EI，()是其微粉化产物。尤特奇RI。100和尤特奇RS 100均是本体聚合产物，尤特奇RLI，()和尤特奇RS PO分别是前两者的粉碎产物，尤特奇RL 30D和尤特奇RS 30D分别是它们在热水中直接乳化的产物。尤特奇NE 30D是乳液聚合产物。

尤特奇El00在近中性(pH5～7)环境中不溶解，在pH5以下介质中很快溶解。由于其叔胺基有很强的亲水性，它在pH5以上的介质中有较大的溶胀性，所以即使在pH较高的胃液中仍能崩解。尤特奇El00可用于胃溶性薄膜衣，薄膜在口腔内能滞留3()～60秒而不溶解，因而可掩盖药物的不良臭味，使病人乐于服

用。尤特奇El00也町用于缓释包衣，只要在外面再包一层肠溶衣，药物便可在消化道内缓慢释放。

常用的缓释包衣材料（二）

利用尤特奇El00在酸性条件下溶解的特点，Takashi等人将时间依赖和pH 依赖联合制成了一种新的结肠定位释药胶囊( CTDC)。该胶囊是将药物和有机酸装入硬胶囊中，囊壳接口处用5%(w)乙基纤维素乙醇溶液密封，然后对胶囊进行包衣，由内至外有3层衣膜，即酸溶性衣层(Eudragit@ El00)、水溶性衣层（HPMC TC-5⑩，type FW）和肠溶衣层（HPMC,-AS，type MF，在pH>5的条件下溶解）。经体内实验证明，胶囊最外层的肠溶衣层保证了药物在胃中不释放，当胶囊进入小肠上部时，肠溶衣层和水溶性衣层被溶解，酸溶性衣层不受破坏，仍能保证药物在小肠上部不释放，但由于肠液能渗透过酸溶性衣层，因此随着胶囊在体内转运的进行，囊体内部的有机酸逐渐被渗入的肠液溶解，使囊体内部微环境的pH值也逐渐降低，当达到一定酸度时，酸溶衣层溶解，药物被快速的释放m来，此时药物恰好到达结肠。对CTDC而言，酸溶衣层的厚度是决定药物释放的主要因素[02-53]。

尤特奇RI,/RS在水中不溶，但能溶胀，是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺乙酯组成的阳离子聚合物。其结构式如下：

季铵盐基团含量决定包衣在水中的溶胀性和渗透性。尤特奇RS中季铵盐基团含量较低，其孑L道直径为0. 1～0. 6tim，渗透性和溶胀性较小，其形成的包衣可有效阻滞药物释放；尤特奇RL中季铵盐基团含量较高，其孔道直径为1～5llm，渗透性和溶胀性较大，调节这两种材料的配比和包衣增重即可调整适宜释药速率，药物主要通过包衣中季铵盐基团形成的亲水性孔道扩散释放。在生理pH范围内，尤特奇Rl./RS的亲水性与pH无关，所以其缓释制剂的释药速率与pH无关。

常用的缓释包衣材料（三）

卢哲等选用非pH依赖型包衣材料Eudragit RL 30D和RS 30D水分散体为混合包衣材料，制备盐酸环丙沙星缓释微丸。先将盐酸环丙沙星药粉、MCC、乳糖及枸橼酸按70：14：14：2的质量比例混合均匀，过120目筛，用离心造粒机、粉末层积法制备20～24目含药丸芯。再分别考察包衣增重量及包衣液中RL与RS比例对微丸体外释放的影响，以确定最佳处方。体外释放试验结果表明，当RL与RS比例为1：1.5．包衣增重7%时，缓释微丸的体外释放几乎不受pH影响，释放较理想。微丸在不同pH值介质巾的释放曲线如图4-16所示04'j。

尤特奇RI,100/RS100乙醇溶液用于某难溶性药物小丸的包衣：其中药物小丸：某难溶性药物小丸(0. 8--1. Omm) 250g。

包衣液配方：尤特奇RS100 10. Og;尤特奇RL100 5．Og;枸橼酸三乙酯1.Sg;滑石粉3.8g; 95%乙醇229. 7g;包衣液共计250g。

配制方法如下：将尤特奇RS100和尤特奇RL100溶于150g乙醇中，加入枸橼酸二i乙酯，搅匀。将滑石粉倒入剩余乙醇中，用超声波发生器匀化5分钟。将此混悬液倒入上述乙醇溶液中，搅匀，在包衣过程中持续搅拌。

尤特奇NE 30D是固含量为30%的白色胶乳水分散体，具有低黏度，是由丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)组成的中性聚合物。其化学结构式如下：