无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验

无菌工艺验证

养基模拟灌试验国家大容量注射剂工程技术研究中心

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无菌药品基本理念

菌药品的生产须满足其质和预定途的要求，最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素

无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规进行

产品的无菌或其它质量特性

只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。

无菌特性组成无菌药品

培养基模拟灌装试验

养基模灌装试验---用培养基作药品的替代品（Placebo）进行无菌模拟生产，对无菌工艺进行验证。

–培养基灌装在某种意义上是一种挑战性试验，因为几乎在

所有情况下，微生物在培

基中的繁殖和长要比在实际产品中更容易

全面反映整个生产过程采用无菌工艺生产无菌产品的能力。

|

各国药品法规要求的基本容。

培养基模拟灌装试验

U GMP Annex1 无菌药品产

septic processing sho ld include a p ocess Validation of a

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simulation test using a nutrient medium (media fill).

培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量较小的品，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基拟灌装试验的目标是零污染，应遵循以下要求：

（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；

（2）灌装量在5000至10000支：

有1支污染，需调查，可考虑重复试验；

有2支污染，需调查后，行验证。

（3) 灌装数量超过10000支时：

有1支污染，需调查；有2支污染，需调

查后，进再证。

（4）发生任何微生物污染时，均应进行调查。

注册申报要求

工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。

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表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准

批量（瓶）3000允许染菌的数量（瓶）04750 6300 7760≤1 ≤2 ≤3

相关指南文件

PDA 关于培养基模拟灌装的技术报告–PDA Technical Report No.28,Process

Simulation Testing for Sterile Bulk

Pharmaceutical Chemicals,evised

Supplement2006

–PDA Technical Report No.221996,Process

Simulatio|n Testing for A eptically illed

Products）

培养基模拟灌装试验

1、试验涵盖范围

拟必须包括 品成为无菌 骤(如转运, 灌装, 装载/卸载, 态后的所有的 菌生产工艺步 冻干, 加塞, 轧盖)

模拟必须包括所有的无菌处 人员的干扰操作) (如灌装线的设置, 无菌 接, 培养基灌装研究不包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺( 如无菌过滤) 培养基的制备和灭菌可以与产品的

制备/除菌工艺|

采用不同的方式

同的类型组

灌装工艺

不同的容器、密封方式

由此选出多个在下的产品：

容器的大小、开放或密封的

灌装线的速度和干预

涉及的操作人员数量方面能涵盖所其它相关产品计

冻干, 贮存容器的形式、转移的方式

推荐使用类似于矩阵式试验计，选择产品和工艺

模拟灌装验的设计

包装容器代表性选择：

–对于规格、容器形状不同的灌装生产线，应对同大

小、形状的容器进行评估。

–多数可能选用最大敞口直径的容器和低生产线速度；

–有时也会选择容易倒落的小型容器用来代表最差情况，因可能需要更多的人工干预；

–当不能兼顾| 时，应考虑选取有代性的几种容进行培

养基模拟灌装试验。

证证

3、验 与确认

性能确认及工艺验证（PQ/PV

安装确认（

设计确认 DQ ）

湿热、干热灭菌工艺

除菌过滤验证及空气过滤器的完整性检测 容器/胶塞密封完好性测试

人员培训

无菌操作技| 能

无菌更衣确认

环境监控符合要求

装装

4、模拟灌实验的设计

最差状况：高于或低于正常范围的条件限度，与正常生产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条件。

宜尽可能模拟实际无菌生产过程，并包括产品加工中的“最差状

设计应具以下几方面况”。的代表性：

–时间代表性

–操作代表性

–运行代表性

–包装容器代表性

时间代表性：

–应选择正常工作阶段的不同的时间间隔，并考虑可能的中断、换班。培养基灌装应持续够长的时间，覆

盖允许的工艺时间限度，并包括实际加工中最常发生

的操作。

操作代表性：

–根据实际生产中可能发生的动作或操作来设计培养基灌装的人为| 干预。企业应列出能会在无菌工过程

中发生的、允许和禁止的干预事件的一览表，并在试

验中进行模拟。

运行代表性：

应模拟包括“最差状况”的产条件下进培养基灌装。

（如：最大干预次数、模拟的加卸料、可能的生产线停机的纠正、灌装针/管的调整和更换、人工轧盖、在线过滤器的更换以及所用人员的数量等）