压片物料的粉体学性质与片剂成型性的关系

压片物料的粉体学性质与片剂成型性的关系压片物料的粉体学性质对片剂质量有重要的影响,充分认识与掌握片剂的粉体学性质有助于更好的评价压片物料压缩成型性的好坏,能更好的指导片剂处方筛选,工艺改进,解决生产中的问题。本文从压片物料的粒径、晶型、水分、可压性与流动性评价、润滑敏感率与出片力等方面探讨了压片物料的粉体学性质与片剂成型性的关系,为更好的运用粉体学性质解决片剂生产中的问题、优化生产工艺提供参考。

片剂(tablets)就是将药物与适宜的辅料混合均匀压制而成的片状固体制剂[1]。形状各异、外形美观,剂量准确、服用方面,给药途径多,可以满足不同的临床需要,就是现代固体制剂中最主要的剂型之一。自1943年William Brockendon发明压片机以来,片剂得到了迅速发展。片剂的制备要求成型性好、释药稳定以及生产的高效性,因此对压片物料的压缩成型性与溶出度要求较高。但在处方设计与辅料的筛选中人们经常忽略了压片物料的粉体学性质对片剂成型性的影响,缺乏对压片物料流动性、压缩成型性系统、可量化的分析,在片剂生产过程中往往都凭经验处理松片、裂片、粘冲、片重差异大、崩解溶出困难等问题。随着片剂成型理论的深入研究,新型辅料、高效压片设备迅速发展,先进的制粒技术与新型直压辅料更就是将片剂规模化生产带到了高效、节能、高质量的时代。FDA也积极的倡导制药工业实施“质量源于设计(quality by design,QbD)”的研发策略[2][3];现在,人们对于片剂成形性好坏的判断需要更加科学、真实、详细的理论与数据为依据,对于片剂制备工艺的优化更需要深入了解结构、性质、工艺、性能之间的关系,多学科交叉进行处方筛选与制备工艺的优化。

压片物料的压缩特性通常就是多种压缩变形机制与多种粉体学性质的综合体现。压片物料的压缩特性与流动性直接影响其对生产中高速压片的适应性,理想的压片物料要具有极好的流动性与可压性,如何科学合理的评价物料的流动性与可压性,提高生产效率就是指导片剂处方筛选、压片工艺优化的关键,也就是解决生产中松片、裂片、

偏重差异过大等问题的重要手段。本文从压片物料的粉体学性质出发来阐述压片物料与片剂压缩成型性的关系,为进一步认识物料的压缩特性与解决片剂生产中存在的问题提供参考。

1 粒径分布及大小

粒径分布及大小对压片物料的可压性、片重差异与有效成分的溶出都有显著影响。压片物料的粒径分布均匀,能改善物料混合均匀度,提高片剂含量的均匀度。对于全粉末压片,药物与辅料粒径分布均匀对于改善压片物料的流动性更加重要,避免因机器震动或搅拌器搅拌不均带来的粉末分层,偏重差异变化大等问题。粒径越小、压缩时粒子重排空间越大,有利于粒子群趋向于更大变形的位置排列,片面光洁度越好,药物的溶出度越好。

1、1 粒径大小对压片物料溶出度的影响

固体药物的生物利用度主要体现在药物活性成分溶出的速度与程度。粒径越小的物料制备片剂的溶出度越高,特别对于以原料药入药的中药物料,利用超微粉碎技术将药材粉末粉碎成极细粉,细胞破壁,相对增加了溶剂与粉体接触的表面积与溶剂的穿透能力,有效成分不用突破细胞壁、细胞膜的阻碍,溶出度显著增大;药材超微粉碎后,还可使固态的物料实现液相混合——挥发油或脂肪油等水不溶物性物质与药材中的水分形成“乳化结构”,增强其溶出,减少了挥发油的损失[4]。超微粉碎润湿性好、粘附性强,崩解后粘附于胃肠道壁增强了药物的吸收。细胞级的微米中药制剂也一度被认为就是采用现代高科技与传统炮制、制剂技术研制出来的一种新剂型[5]。

1、2 粒径大小对物料可压性的影响

在制药行业中经常用中位径D50比较颗粒粒子大小,几何标准差D84/D50或者span[(D90-D10)/D50]表示粒径分布的均齐度[6]。杨昕等[7]研究颗粒的粒径分布对片重差异的影响,以片重差异极值对粒度分布标准差作图,线性关系显示二者呈明显的正相关(r=0、844,P＜0、01)。通过川北方程与久野方程计算得粉体中的大粒子的a值小,b值大,说明粉体中大粒子的流动性与填充性大于小粒子。另

一方面物料的粒径越小,比表面积与孔隙率越大,则压缩成型时料层的变形愈大,接触面大,结合力点多,结合愈紧密,所以减小颗粒粒径有利于增加片剂的抗张强度。对于结晶型药物而言,粒径减小会增大晶型的结构缺陷,晶体易破裂增大粒子之间的结合力。张源等[8]用14～60,16～60,20～60目3种粒径筛间颗粒进行压片,测得硬度分别为4、 60,6、 32,6、 35 kg ; 片重差异分别为0、51%～-2、33%,1、24%～1、26%,-0、97%～0、53%。Kaerger等[9]对不同粒径的对乙酰氨基酚进行压缩成型性考察,发现小粒子制成的片剂抗张强度增大。Omelczuk等[10]以压片指数为指标评价了粒径大小对片剂可压性的影响, 分别考察了粒径分布集中于10～100μm与粒径分布集中于1～10 μm的两批物料;结果粒径小的物料所得片剂的键合指数(BI)、抗张强度与压痕硬度显著高于粒径大者。

2 物料含水量

一般要求压片物料所需的含水量在3%～5%,颗粒中的水分受挤压到粒子表面溶解可溶性成分,待压力撤除,其重新析晶后使相邻粒子间产生“固体桥”;或者挤压到粒子表面的水分增强粒子表面粘合剂的架桥作用,使粒子的牢固结合,适当的水分就是增大粒子间结合力,保证片剂成型的关键。适当的水分在压片时还会产生一种黏聚力[11],能提高片剂的硬度,混合物粉体的黏聚力就是范德华力、库仑力、固体桥联力、液体桥联力或其中的几种力的合力[12],利于压片过程中的物料的塑性形变。另一方面,颗粒中水分在颗粒受压的过程中被挤压到颗粒的表面形成薄膜,可起润滑作用,促进粒子在压缩过程中的的重排,促使粒子流趋向于发生最大变形的位置移动,改善压力的传递,从而增加粒子间的结合力,增加片剂的硬度。朱蕾等[13]应用多元逐步回归分析法考察中药提取物与微晶纤维素混合物后的黏聚力、堆密度、含水量与片剂抗张强度的相关性,发现混合物料的含水量、粉体间的黏聚力与片剂的抗张强度呈正相关;但若物料含水量高,物料的粘聚度增大,流动性降低,增大了片重差异与造成粘冲现象。物料水分太少,颗粒弹性大或机械强度大,塑性小,压片易发生頂