第六章六元杂环类药物

1、丙酸、硫酰氯置于四氯化碳中，加入过氧化苯甲酰， 避光回流反应2h，至无气体逸出； 2、加入过量亚硫酰氯，回流4h，回收溶剂，分馏产品。 饱和碳原子上的自由基氯化：氯化剂、催化条件 亲核氯代：通常反应条件。
工艺流程
乙酸酐 溴苯 缩合 氯甲酸乙酯 甲酰化 还原
• 间硝基苯胺
乙酰化 3-氯代丙酰氯 氯甲酰化 硫，碘 环合
合成路线（氯甲基化法）
OH OH OH (CH3)2SO4 OCH3 OCH3 OCH3 (HCHO)3 HCl CH3O OCH 3 CH3O CH2Cl
CH3O CH3O
OCH3 CH2 N N
2HCl
HN
NH
HCl
氯甲基化反应的一般操作
• • • • 4 mol的原料芳烃（3 mol为溶剂） 1 mol的多聚甲醛 0.5 mol新鲜熔融研碎的无水氯化锌 60º C剧烈搅拌下通入干燥的氯化氢，反应 结束后用冰水稀释，分出有机层。去除溶 剂后得产物。
双乙烯酮与无水乙醇反应：无水乙醇与浓硫酸混合，加入双乙烯 酮，在130º C以下反应，精馏的产品。
CH3COOC2H5
Na
CH3COCH2COOC2H5
乙酸乙酯自缩合反应：回流反应后蒸出乙酸乙酯，乙醚抽提，回 收乙醚后减压精馏。
6.2 乙吗噻嗪
S N COCH2CH2 NHCO2C2H5 N O HCl
苯甲曲嗪通常制成酒石酸盐 化学名：d-3,4-二甲基-2-苯基吗啉酒石酸氢盐 本品为白色晶体，熔点182~188º C 咳刺激大脑皮层的突触前神经末梢，促使其增加儿茶酚胺的 释放，降低食欲，从而达到减肥效果。
合成路线（盐酸麻黄碱法）
CH CH CH3 HCl OH NHCH3 NaOH CH CH CH3 OH NCH3 CH2CH2OH
OCH3
H2SO4 OH
OCH3 OCH3 HNO 3
OCH3 OH CH3O N OCH3 CO2C2H5
O
OO
H2N
OCH3
OCH3
C2 H5OCCH2CCOC2 H5
Sn
OCH3 OCH3
O 2N OCH3 OCH3
HCl
HBr
OH HO N OH CO 2H OH K2Fe(CN)6 HBr NaHCO 3 O HO N CO 2H O OH
甲酰化
O ClCOC2H5 N H NH2 N H O NHCOC2H5
氢氧化钠催化，乙醇-水介质，5º C以下滴加氯甲酸乙酯反应 加水稀释，析出产物。
环合
O N H NHCOC2H5 S, I2 toluene S O N H NHCOC2H5
升华硫、碘催化、甲苯介质，加热回流6h。
氯丙酰化
合成路线（以糖精钠为原料）
O ClCH2COOC2H5 N Na DMF S O O O N CH2COOC2H5 S O O O CH3ONa S OH COOC2H5 NH O (CH3)2SO4 OH CO N O CH3 O HN N S O
H2N N
OH COOC2H5 S N O CH3
COOH H HO C OH C H COOH
HOCH2CH2Cl
COOH COOH
H2SO4 O H3C N CH3
CH CH CH3 OH NCH3 CH2CH2OH
COOH COOH
苯甲曲嗪
麻黄碱
• 主要来源于植物麻黄，也可以由合成得到：
CHO CH3CHO
OH O CH C CH3 CH3NH2
脱卤化氢缩合，以碳酸钾为缚酸剂，回流反应8h。 常用缚酸剂：无机碱、有机碱（吡啶、喹啉等）
水解
H2O N COCH3 NO2 N H NO2
在乙醇/盐酸介质中加热回流5h，过滤，以乙醇-水重结晶 一般在酸介质中脱酰基，再用碱调至胺析出。
还原
Fe, HCl N H NO2 N H NH2
铁粉/盐酸/水介质中还原，以三氯甲烷提取产物。 铁粉还原中提高电解质浓度的方法：无机酸预蚀 有机酸预蚀、加入无机盐。 铁粉还原的优点：反应选择性好。
3 1N a2
COOH
O
化学名：1-羟基-5-氧代-5H-吡啶并[3,2-a]吩噁嗪-3-羧酸 又名白内停酸，为暗橙色粉末 熔点247~248º C，不溶于水、乙醇，卡它灵的钠盐， 又称白内停，易溶于水。
OH
Na 2 Cr2 O7
O (CH3CO)2O H2SO4 O
OCOCH3 (CH3)2SO 4 OCOCH3 OCOCH3 NaOH
O N O
三甲氧啉的合成路线
HO HO HO COOH (CH3)2SO4 CH3O CH3O CH3O COOH SOCl2 CH3O CH3O CH3O COCl
HN
O
CH3O CH3O CH3O CO N O
心康宁
CH3O OCH3 CH3O CH2 N NH 2HCl
化学名：1-(2,3,4-三甲氧苄基)哌嗪二盐酸盐 又名三甲氧苄嗪 本品为白色结晶性粉末，无臭、味苦，微溶于乙醚和苯，稍溶 于乙醇，熔点235~238º C 本品为较强的抗心绞痛药物。
O
O NH3
NH2 CH3C
O
CH3CCH2COCH3
CHCOCH3
3-氨基巴豆酸甲酯
COCH3 COOC2H5
CHO O NO2 O CH C CH3CCH2COC2H5 NO2 NH2 CH3C O
CHCOCH3
氨基对羰基加成、环化
NO2
C2H5OOC
COOCH3 N CH3
尼群地平的合成路线
水 水解 铁 ， 盐 酸
胺化 吗啉
成盐 盐酸
精制
成品
乙酰化
NH2 Ac2O NO2 NO2 NHCOCH3
乙醇介质，乙酸酐为酰化剂，30~35º C反应3h，冷却 过滤得酰基化物
氨基的酰基化保护方法：常用酰基化剂
缩合
NHCOCH3 PhBr, K2CO3 NO2 Cu2Br2 N COCH3 NO2
成盐、精制
S O N CCH2CH2 O
N
HCl
S O N CCH2CH2 O
N
NHCOC2H5
O
NHCOC2H5
O
HCl
胺化产物溶于乙醇，加入氯化氢的乙醇溶液进行 酸化成盐， 析出的盐酸盐以乙醇重结晶。 结构分析？
氟标记技术
选用合适的氟标记基团，改进乙吗噻嗪 的合成？？
6.3 卡它灵
HO N O
查阅下列药物的合成工艺
非典型安定药 利培酮Risperidone 奥氮平Olanzapine 奎的平Quetiapine 齐拉西酮Ziprasidone
化学名：10-（ß -吗啉丙酰基）吩噻嗪-2-氨基甲酸乙酯盐酸盐
本品为白色或乳白色结晶性粉末，溶于水，难溶于醇
本品具有显著的抗心率失常作用
NO2
Ac2O
NO2 PhBr, K CO 2 3 NHCOCH3
H2O
N COCH3 NO2 N H NO2
NH2
Cu2Br2
Fe HCl
S NH
S
NHCO2C2H5
NH2 OH
HO N O N O
CO2H
卡它灵的合成路线
工艺流程
对苯二酚
氧化 乙酰化 硫酸二甲酯 甲基化
重铬酸钠
铁氰化钾 氧化 氢溴酸 水解
醋酐 硝化
丁酮二酸二乙酯 环合 还原 锡/盐酸 硝酸
缩合 邻氨基酚
成盐 氢氧化钠
白内停
6.4 盐酸氟奋乃静
CH2CH2CH2 N S
化学名：2-三氟甲基-10-[3-[1-（2-羟乙基）-4-哌嗪基]丙基] 吩噻嗪二盐酸盐
N COCH3
盐酸氟奋乃静的合成
O N N (H2O)6 HN NCH2CH2OH Br(CH2)3Cl Cl(CH2)3N NCH2CH2OH
NH S CF3
CH2CH2CH2 N
S
N CF3
N CH2CH2OH (HCl)2
三甲氧啉
CH3O CH3O CH3O
化学名：4-（3,4,5-三甲氧基苯甲酰基）吗啉 白色晶体，熔点119~121º C，微溶于水、乙醇 本品为抗焦虑药，是一种镇静性安定剂，其优点是对人体 的活动无明显的抑制作用。
S O N H NHCOC2H5 O ClCH2CH2CCl S O N CCH2CH2Cl O NHCOC2H5
环合产物、氯代丙酰氯、甲苯介质 加热回流4h。
胺化
S O N CCH2CH2Cl O NHCOC2H5 N CCH2CH2 O
N N O
S O NHCOC2H5
O
氯丙酰化产物、吗啉、甲苯介质加热回流3h， 滤去吗啉盐酸盐，滤液浓缩得胺化产物。
CH3
氨 无水乙醇 乙酰乙酸甲酯 缩合
尼群地平生产工艺流程
氨基巴豆酸甲酯
冰盐浴冷却下通氨 冷却析出晶体 乙醇重结晶
乙酰乙酸乙酯
间硝基苯甲醛
无水乙醇重结晶 成环
75º C混合 轻微减压 80º C反应 精制
缩合 冰盐浴冷却 硫酸催化
成品
乙酰乙酸乙酯的合成
CH2 C CH2 O C O r合成法）
HO HO HO (CH3)2SO4 CH3O CH3O CH3O
HN NH
O
HCN CH 3
CH3
CH3O CH3O
OCH3 CHO
HCO2H HCl
CH3O CH3O
OCH3 CH2 N NH
2HCl
苯甲曲嗪
COOH O H3C N CH3 H C OH HO C H COOH
N CF3
N CH2CH2OH
2HCl
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，遇光易变 色，Mt226~233º C，易溶于水，略溶于乙醇，极微溶于丙酮， 本品属强安定剂，适用于妄想型、紧张型精神分裂症。
吩噻嗪母体的合成
CF3 HNO3 NO2 CF3 H2 NH2 CF3 Ac2O NHCOCH3 PhBr CF3 S S N COCH3 CF3 CF3
OH CH C CH3 NCH3
顶 酵 母
OH CH CH CH3 NHCH3 HCl HCl
H2 OH CH CH CH3 NHCH3
炎痛喜康
OH CONH S O N O CH3 N
又称吡罗昔康 化学名：4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-苯并噻嗪-3-羧 酰胺-1，1-二氧化物 黄色针状结晶，无臭、无味，不溶于水，微溶于乙醇，易 溶于碱、吡啶，熔点197~200º C 本品具有明显的镇痛、抗炎和一定的消肿作用。
糖精钠的合成
O O O NaNO2 H2SO4 COOCH3 SO2Cl NH4OH O N NH4 S O O HCl S O O O N H NaOH S O O O N Na Cl2 toluene COOCH3 SO2H SO2 CuSO4 COOCH3 N2HSO4 NH4OH NaOH COONa CONH2 CH3OH NaClO COOCH3 NH2
ClCOOC2H5
N H NHCO2C2H5 N H NH2
I2
ClCOCH2CH2Cl
S N
2 5 NHCOCH
N
O
S N COCH2CH2
2 NHCOCH 5 N O
HCl
COCH2CH2Cl
HCl
乙吗噻嗪的合成路线
相关中间体
CH3CH2OH COCl2 ClCO2CH2CH3
氯甲酸乙酯 5º C以下向乙醇中通光气，30º C反应30min，水洗、干燥、蒸馏。
第六章 六元杂环类药物
6.1 尼群地平 6.2 乙吗噻嗪 6.3 卡它灵 6.4 盐酸氟奋乃静
6.5 三甲氧啉 6.6 心康宁 6.7 苯甲曲嗪 6.8 炎痛喜康
6.1 尼群地平
NO2
C2H5CO2 CH3 N
COOCH3 CH3
化学名：4-间硝基苯基-2,6- 二甲基-3-甲氧羰基-5-乙氧羰基-1,4二氢吡啶 本品为有荧光的黄色结晶性粉末，熔点158~159º C 用于高血压和冠心病，扩张冠状动脉，对缺血心肌有保护作用。
HN
CH2CH2OH CH2CH2OH
H2SO4
HN
O
60º C下向二乙醇胺中滴加浓硫酸，加完后在185~195º C反应30min， 60º C下滴加氢氧化钠至pH=11，滤除盐，精馏，得到吗啉。
β-氯代丙酰氯
CH3CH2COOH SO2Cl2 ClCH2CH2COOH SOCl2 ClCH2CH2COOH