2015药物性肝损伤指引解读
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2015药物性肝损伤指南解读
临床药学室
内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
2
概念
药物性肝损伤（DILI ）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（ TCM ）、天然药（ NM ）、保 健品（HP ）、膳食补充剂（ DS ）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
危险因素
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
8
发病机制
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450 细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
葡萄糖醛酶 第二相反应（结合） 谷胱甘肽（GSH ）
高水溶性代谢物
9
发病机制
药物 肝 毒性代谢物 毒性） ? 药物直接肝毒性 ? 药物间接肝毒性
14
病理
不能确诊DILI ，尤其是AIH 仍不能排除时； 停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功 能恶化； 停药1~3 个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50% 或更低； 怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时； 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲 氨蝶呤等。
15
http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-42105_35.html
肝血管损伤型
————
17
临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至 1 至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT 、AST 及ALP 、GGT 不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
19
实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT 、ALP 、GGT 、Tbil 、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM 、细胞坏死相关的 BM 、线粒体 特异性 BM 、与免疫应答相关的 BM 、反映胆汁淤积的 BM 、与药物代谢相关的 BM 等
16
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI 和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT 或ALP 仅有ALT> 正常上限2倍
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP> 正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT 、ALP 均>正常上限2倍 和 R 2~5
20
诊断和鉴别诊断
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲 ~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准
诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
21
诊断要点
需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认 为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF 或SALF
18
临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH 样DILI 、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS ）等。 少数患者还可出现SOS/VOD 及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD 可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关
阿司匹林
剂量相关
双氯芬酸
少见
布洛芬
罕见
主要病变 毒性机制
坏死
直接毒作用
坏死（局灶） 直接毒作用
坏死
免疫易感性
坏死
免疫易感性
潜伏期 1～3天 数周 数周~数月 1～5周
萘普生
罕见
坏死
？
1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g 以下不发生肝损； ＞5g 肝损发生率很小； ＞10g 引起肝功能衰竭；
3
ห้องสมุดไป่ตู้
流行病学
法国 DILI 年发病率约为 13.9/100 000 冰岛 DILI 年发病率约为 19.1/100 000 我国 急性DILI 约占急性肝损伤住院比例的 20%
4
引起DILI 的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药
比例（% ） 23 17.6 15 14 10
自由基
释出
酶类
氧自由基（O2 ）
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca ++ 自稳机制
细
膜泵系统
胞 死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
发病机制
特异质型肝毒性特点：
? 剂量无关 ? 个体敏感性有关 ? 很难复制模型 ? 引起肝病潜伏期变化大（数月） ? 仅在少数患者产生肝损伤
13
发病机制
特异质型
? 氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 ? 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 ? 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） ? 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
药物在肝内生物转化 肝毒性） ? 超敏反应 ? 代谢特异质性
肝损害（固有型肝
毒性损伤
肝毒性药物（特异质型
免疫损伤
10
发病机制
固有型肝毒性特点： ? 短期内（数日）引起急性肝损害 ? 剂量相关 ? 个体敏感性无关 ? 复制成动物模型
11
发病机制
固有型
药物
P450 亲电子基团
肝细胞
大分子蛋白共价结合
22
因果关系评估方案
23
诊断流程
24
治疗
基本治疗原则：
1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑 或同类药物；
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
5
NSAIDs 肝毒性
引起肝损的常见中药
菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天 花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、 地榆、 毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等
壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、 牛黄解毒片、 克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；
临床药学室
内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
2
概念
药物性肝损伤（DILI ）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（ TCM ）、天然药（ NM ）、保 健品（HP ）、膳食补充剂（ DS ）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
危险因素
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
8
发病机制
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450 细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
葡萄糖醛酶 第二相反应（结合） 谷胱甘肽（GSH ）
高水溶性代谢物
9
发病机制
药物 肝 毒性代谢物 毒性） ? 药物直接肝毒性 ? 药物间接肝毒性
14
病理
不能确诊DILI ，尤其是AIH 仍不能排除时； 停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功 能恶化； 停药1~3 个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50% 或更低； 怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时； 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲 氨蝶呤等。
15
http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-42105_35.html
肝血管损伤型
————
17
临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至 1 至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT 、AST 及ALP 、GGT 不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
19
实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT 、ALP 、GGT 、Tbil 、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM 、细胞坏死相关的 BM 、线粒体 特异性 BM 、与免疫应答相关的 BM 、反映胆汁淤积的 BM 、与药物代谢相关的 BM 等
16
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI 和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT 或ALP 仅有ALT> 正常上限2倍
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP> 正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT 、ALP 均>正常上限2倍 和 R 2~5
20
诊断和鉴别诊断
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲 ~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准
诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
21
诊断要点
需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认 为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF 或SALF
18
临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH 样DILI 、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS ）等。 少数患者还可出现SOS/VOD 及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD 可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关
阿司匹林
剂量相关
双氯芬酸
少见
布洛芬
罕见
主要病变 毒性机制
坏死
直接毒作用
坏死（局灶） 直接毒作用
坏死
免疫易感性
坏死
免疫易感性
潜伏期 1～3天 数周 数周~数月 1～5周
萘普生
罕见
坏死
？
1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g 以下不发生肝损； ＞5g 肝损发生率很小； ＞10g 引起肝功能衰竭；
3
ห้องสมุดไป่ตู้
流行病学
法国 DILI 年发病率约为 13.9/100 000 冰岛 DILI 年发病率约为 19.1/100 000 我国 急性DILI 约占急性肝损伤住院比例的 20%
4
引起DILI 的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药
比例（% ） 23 17.6 15 14 10
自由基
释出
酶类
氧自由基（O2 ）
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca ++ 自稳机制
细
膜泵系统
胞 死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
发病机制
特异质型肝毒性特点：
? 剂量无关 ? 个体敏感性有关 ? 很难复制模型 ? 引起肝病潜伏期变化大（数月） ? 仅在少数患者产生肝损伤
13
发病机制
特异质型
? 氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 ? 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 ? 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） ? 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
药物在肝内生物转化 肝毒性） ? 超敏反应 ? 代谢特异质性
肝损害（固有型肝
毒性损伤
肝毒性药物（特异质型
免疫损伤
10
发病机制
固有型肝毒性特点： ? 短期内（数日）引起急性肝损害 ? 剂量相关 ? 个体敏感性无关 ? 复制成动物模型
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发病机制
固有型
药物
P450 亲电子基团
肝细胞
大分子蛋白共价结合
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因果关系评估方案
23
诊断流程
24
治疗
基本治疗原则：
1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑 或同类药物；
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
5
NSAIDs 肝毒性
引起肝损的常见中药
菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天 花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、 地榆、 毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等
壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、 牛黄解毒片、 克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；