第八章_单室模型

得药物经肾(或尿)排泄的原形药物量Xu与时间t的函数 关系式。
式
ke X 0 Xu (1 e kt ) k
中 当t→∞时，e-kt→0， 最终经肾排泄的原形药 物总量 Xu∞= keX0 /k
由Xu∞ = keX0 /k ,整理得 Xu∞/X0 =ke/k ke/k为药物的肾排泄率，反映了药物肾排泄所 占的比例， 用fr表示 ： fr= Xu∞/X0 当药物完全以原形经肾排泄时，即ke=k则 Xu∞=X0 即尿中药物排泄量等于给药量， 这个公式说明， 静脉注射给药后，药物在尿中的回收率，等于 该药物的肾排泄率。
由 dXu/dt =keX Clr=(dXu/dt)/C
Clr=keX/C
得ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
因V=X/C则: CIr=keV 即肾清除率CIr为尿药排泄速度常数ke与表 观分布V容积的乘积。 所有的CI都可以用速度常数k与分布容积V 的乘积来表示
将式Clr=(dXu/dt)/C整理得: dXu/dt =Clr .C
二、尿药排泄数据 血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但血 药浓度法不宜用于： ①药物缺乏精密度较高的含量测定方法; ②药物用量太小或体内Vd太大，血药浓度过低，难 以准确检出; ③血液中干扰性物质使血药浓度无法测定; ④缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行多次 采血。 此时，可以考虑采用尿药排泄数据处理的动力学分 析方法。
X0为静脉注射的给药剂量 X为t时刻体内药物量 k为一级消除速度常数; 消除速度： - dX/dt=kX 式中负号表示体内药量X随时间t的推移不断减少。
2.血药浓度与时间的关系 解微分方程：- dX/dt=kX 经拉普拉斯氏变换得:
式中S为拉氏运算子，应用拉氏变换表可得: X=X0e-kt 实际工作中，只能测定血中药物浓度C， 故两端除以表观分布容积V得: X X 0 kt 因C=X/V得 e V V C=C0e-kt
(二)尿排泄里与时间关系(亏量法) 尿药排泄速度法数据波动性大，有时难以估算 药物的生物半衰期，为克服这一缺点，可采用亏量 法，又称总和-减量法(method of sigma-minus)。 该法对药物消除速度的波动不太敏感。
对dXu/dt=keX式作拉氏变换得:
keX0 Xu (1 e kt ) k
两边取对数得
lgdXu/dt=lgkeX0e-kt
lgdXu/dt =lgkeX0+lge-kt
lgdXu/dt=lgkeX0-kt/2.303
由式 lgdXu/dt =lgkeX0-kt/2.303 可知： 以lgdXu/dt对t作图，得一 条直线。 该直线的斜率与血药浓度 法(1gC-t作图)所得斜率 相同。 通过直线斜率即可求k 由直线截距的对数坐标I0， 得 I0 =keX0 ke =I0 /X0
t1/ 2
2.303 2C0 lg k C
得 t1/2=0.693/k
体内消除某一百分数所需的时间即所需半衰期个数可 用下法计算。 如消除90%所需时间为
t=3.32t1/2logC0/C 消除某一百分数所需的时间(半衰期个数)
（2）表观分布容积(v): V=X0/C0 可由式回归直线方程的截距求得C0， 代入上式即可求出V.
4.达稳态所需时间(达坪分数fss与半衰期t1/2的关系) 滴注时，达坪浓度以前任一时间的C值可用相当于 Css的某一分数来表示，即达坪分数fss表示:
设n=t/t1/2， 则t=nt1/2 ,又因k=0.693/t1/2, 则kt可表示为:
k0 kt C (1 e ) kV
上式即为静脉滴注体内血 药浓度C与时间t的函数 关系式。
3.稳态血药浓度(Css) k0 kt 从 C (1 e ) kV 可见，在静脉滴注开始的一段时间（t较小）内，血 药浓度C逐渐上升，随着t较大，e-kt→0，C趋近于恒 定，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或称坪浓 度，用Css表示. 此时，体内药物的消除速度等于静滴的输入速度。 即当t→∞时，e-kt→0 Css=k0/kV Css稳态血药浓度与静滴速度k0成正比。 如图示
(一)尿排泄速度与时间的关系(速度法)
根据上述条件，若静脉注射某一单室模型药物，则原 形药物经肾排泄的速度过程，可表示为:
dXu/dt：原形药物经肾排泄速度，
XU：t时间尿中原形药物累积量，
X：t时间体内药物量;
Ke：一级肾排泄速度常数。
将X=X0e-kt式代入
dXu/dt=keX
得:
dXu/dt=keX0e-kt
作图法误差大。多采用最小二乘法作直线回归，即线性 回归法，求算公式:
一般用计算器求出b和a后，再下求即可求出k和C0 k= -2. 303b, C0=lg-1a 并求r（相关系数） Excel求法：选定X与Y数据，“插入”图表，选项（常 选XY散点图）并确定，“图表”菜单，“添加趋势 线”，“选项”，选“显示公式”与“显示R平方”， 确定。
(3) 血药浓度一时间曲线下面积(AUC)
可知，AUC与k和v成反比，与X0成正比
(4) 体内总清除率(Cl,TBCl ): 体内总清除率是指机体在单位时间内能清除掉相当于多 少体积的流经血液中的药物。用数学式表示为:
dX u 1 dX u 1 dV Clr dt C C dt dt
dXu/dt (△X/ △t)
b=Clr
C 从上式可知，用dXu/dt对相应的集尿间隔内中点时 间tc的血药浓度C作图，可以得到一条直线，直线的斜 率即为肾清除率(见图)。 在实际工作中，可用实验所测得的ΔXu/Δt代替 dXu/dt 对集尿期中点tc的血药浓度作图。即 Clr =(dXu/dt)/C ≈(△X/ △t )/C tC
第八章
单室模型：
单室模型
某些药物进入体内后迅速向全身组织器 官分布，并迅速达到分布动态平衡 此时整个机体可视为一个隔室 依此建立的药动学模型称为单室模型
第一节
静脉注射
一、血药浓度法
血药浓度与时间 关系 二、尿药浓度法 1. 尿排泄速度与时间的关系 2. 尿排泄量与时间关系
3. 肾清除率
一、血药浓度法 1.模型的建立 单室模型静脉注射给药后，分布迅速， 基本上只有消除过程
由 Xu= keX0 (1-e-kt) /k= Xu∞ (1-e-kt) 当t→∞时， Xu∞= keX0 /k 以上二式相减得 Xu∞-Xu = Xu∞ - Xu∞ (1-e-kt) = Xu∞ （1- 1+e-kt) = Xu∞ e-kt 两边取对数得： lg(Xu∞-Xu) =lg Xu∞ e-kt = lg Xu∞ +lge-kt = lg Xu∞-kt/2.303
TBCl=kX/C=kV 药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的 乘积。因 AUC=X0/kV kV=X0/AUC TBCl=X0/AUC
例1给患者静脉注射一单室模型药物，剂量 1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下:
试求该药的k, t1/2 ,V,TBCI, AUC以及12h的血药 浓度。 图解法
4.其它参数的求算 (1)半衰期(t1/2 ) : t 1/2表示药物在体内通过各种途径消 除一半所需要的时间。由
k C0 k lg C t lg C0 t lg C0 lg C lg 移项 2.303 2.303 C
得
2.303 C0 t lg k C
将t = t1/2时，C = C0/2 代入
注意： 1、由该直线斜率所求k是全身总消除速度k而不是ke。 2、 lgdXu/dt是t时的瞬时速度，不能或难以测到。 实际以上t1→t2 （Δt）内尿中药物排泄量Xu1→Xu2 （ΔXu）除以Δt， 即以平均速度ΔXu/Δt代替dXu/dt； 以t1→t2的中点时间tc代替t作图。如t为1，3，5则 Δt1= t2-t1 =3－1＝2 Δt2＝5－3＝2， tc1= （ t2 +t1）/2 =2 tc2= （ t3 +t2）/2 ＝4 3、以lgΔXu/Δt对 tc作图时，实验数据点波动较大，即对 测定误差敏感。实验数据偏离直线较大，故目视作图法 会引起结果较大的误差。最好采用回归分析。
待排泄药物量， 即亏量
由上式lg(Xu∞-Xu) = lg Xu∞-kt/2.303 可知： 以lg(Xu∞-Xu)对t作图 为一直线， b= -k/2.303 可求k 由 a = lg Xu∞ = lg keX0 /k 令I0 =log-1a = keX0 /k 可求ke= I0 k /X0
血浓法、速度法与亏量法比较： 三种方法作图均为直线，其斜率均为-k/2.303，三 条直线是平行的。可根据情况选择一种求k。 亏量法与尿药排泄速度法相比， ①亏量法对误差因素不敏感，实验数据点比较规则， 趋近直线，k值较尿排泄速度法准确。 ②速度法较易为受试者接受。 速度法集尿时间只需3-4个t l/2，且确定一个点只需 要连续收集两次尿样，不一定收集全过程的尿样。 而亏量法需Xu∞, 集尿时间长(7个t 1/2)，且不得丢失 任何一份尿样，对t1/2长的药物较困难。
(2) 线性回归法 根据式(8-l0),(8-11),(8-12)，先将有关数据计算 列表如下
例：某人用消炎药，静注后2小时及5小时测定血药浓度 分别为1.2ug/ml及0.3ug/ml，试求出其生物半衰期. （该药在体内按一级动力学消除） 解：已知 C3=1.2ug/ml C5=0.3ug/ml 根据公式 C=C0e-kt 0.3=C0×e-5k 1.2=C0×e-2k 两式相除得 0.3/1.2 =e[-5-(-2)]k 0.25 =e-3k 两边取自然对数 ln0.25=-3k -1.3863=-3k K=0.463 h-1 t1/2 =0.693/k=0.693/0.463=1.5hr
单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线
将式C=C0e-kt两边取对数，得:
3.求出k和C0。 静注后，测得ti时的血药浓度Ci (i=1,2,3,...n)， 以1gC对t作图，得一条直线，根据y=bx+a 直线斜率：由b= -k/2. 303，得k=-2.303b 截距：由a=lgC0，得C0=lg-1a
dX/dt=k0-kX dX/dt：体内药物量X的瞬时变化率; K0：零级静脉滴注速度常数，以单位时间内的 药量来表示; K：一级消除速度常数。
2.血药浓度与时间关系 将式 dX/dt=k0-kX 经拉氏变换，得:
式
k0 kt X (1 e ) k
为静脉滴注体内药量X 与时间t的函数关系式。 以X = VC关系式代入，可 得:
(三)肾清除率(Clr) 肾清除率: 单位时间内从肾中萃取或排泄掉的药物相 当于血液的体积数，用Clr表示。单位ml/min或l/h。 就药物动力学而言，肾清除率是简单的地指尿药排泄 速度对血药浓度的比值，即: Clr=(dXu/dt)/C 或
dX u 1 dX u 1 dV Clr dt C C dt dt
第二节 静脉滴注
一、血药浓度 1.模型的建立 恒定速度向血管内给药:药物以恒定速度k0进入体 内；体内药物以k消除。模型如下 k K0 X
dX/dt=k0-kX
在0≤t≤T时间内，体内药物量X一方面以k0恒 速增加，一方面从体内消除，药物的变化速 度应该是这两部分的代数和，用微分方程表 示为:
X：体内药量 ke：表观一级肾排泄 速度常数 knr：表观一级非肾 排泄速度常数 Xu:尿中原形药物量 Xnr:非肾途径排泄的 药物量 消除速度常数 k = ke+ knr
尿排泄数据求算动力学参数条件: 有较多原形药物从尿中排泄， 假定药物经肾排泄过程符合一级速度过程， 即尿中原形药物出现的速度与体内当时的药 量成正比。
4、实际操作中，因人的生理特点，难以采用相同与
较短的时间间隔集尿. （收集尿样的时间间隔超过1倍t1/2，将有2%误差;2倍 时为8%; 3倍时为19%）。 故当Δt≤2t1/2，误差不大，最好Δt≤t1/2 但如t1/2过短，难以在等于或小于t1/2时间内集尿时， 引起的误差较大，对这种类型的药物，最好采用相 等的集尿时间间隔。