第十六章 生物利用度

第十六章药物动力学在新药开发中的应用

第二节生物利用度与生物等效性评价

一、生物利用度的概念

生物利用度Bioavailability定义为：

药物吸收进入血液循环的速度和程度,即吸收速度和吸收程度。对于药物吸收速度的研究在临床治疗中有重要意义，尤其是急性病的用药，而吸收程度的研究在多剂量给药中就更重要，吸收程度也是狭义的生物利用度概念。从难度讲，速度是研究动态过程，较难而程度是研究累积结果。

生物利用度是评价药物，制剂内在质量的一个可靠参数，因为反映了生物等效，也称生物有效度，衡量了在机体内的有效性，而含量标准反映了化学的等效。因而各国药典纷纷规定了一些药物必需做生物利用度试验，它们是：

1．用于防治严重疾病的药品。

2．治疗剂量与中毒剂量很接近的药。

3．难溶性药物。吸收越多越快，血药浓度曲线峰值越高，出现也越早。如：

a、快

b、合适

c、太慢、太少，未过到有效浓度。

因此通过峰浓度，达峰时及C-t曲线下面积三项指标评定药物或制剂的生物利用度是较全面的。

Tmax，Cmax 反映吸收速度，但由于单个时间点，受实验设计的影响，目前建议使用下列指标反映吸收速度：

Cmax/AUC =ka(ka/k)F

Cmax/AUC 与个体差异无关，与吸收程度无关，其值变化只反映了ka/k的改变，与吸收速率相关。

二、吸收程度

1．定义

iv认为100%吸收，口服给药不可能100%进入血循环，这是因为：

（1） 药物不能100%释放； （2） 胃肠道吸收不完全； （3） 胃肠道代谢；

（4） 肝首过作用 ∴F ≠1

一般认为iv 可100%进入体循环，如果药在肺有代谢消除则不能用iv 做100%，则应用动脉注射做为100%入血。

这是因为肺与血循环是串联关系，其它器官是并连（生理药动学模型） F=被测定制剂的指标/iv 相同制剂的指标=绝对生物利用度 F=被测制剂的指标/相同剂量参比标准品的指标=相对生物利用度 （参比标准：相同给药途径，可信产品）

2．指标：

（1）血药数据：用血药浓度-时间曲线下总面积AUC 做一个指标。 F=AUC po /AUC iv 绝对 F=AUC test /AUC st 相对

（2）尿药数据法，用尿中最终药量多少反映吸收程度 F=（X ∞u ）test /（X ∞u ）iv 绝对 F=（X ∞u ）test /（X ∞u ）st 相对 X ∞u 指至少7t 1/2后尿中药量。 三、生物利用度的实验设计 1．参数

t m 、C m 、AUC 是三项基本参数。Tm 用于评价吸收速度。C m 、AUC →F 用于评价程度，要测准AUC ，需测定7t 1/2

AUC 的估算：

a 、剪称法：剪下坐标低，称重，换算面积

b 、面积仪：测量

c 、积分法：求得曲线方程，计算AUC

d 、梯形法：（最常用）

tn to AUC 1/2[(t 1-t 0)(c 0+c 1)+(t 2-t 1)(c 1+c 2)+……] =1/2Σ（t i+1-t i ）(c i +c i+1)

当t 1/2很长，可适当缩短测定时间，但要做补偿，即将最后一部分面积以计算法求出加上，

AUC 剩余=S ∞t cdt=Ct/k

K 消除速度常数，C t 是t 点时血药浓度 即 AUC 0→∞=AUC 0→t +AUC t →∞

当个体间和自身差异无法抵消时，近些年产生了一些校正公式 t 1/2校正法，在单室模型中曾讨论过公式： AUC （PO ）=FX 0（PO ）/（kV ）po AUC （iv ）=X 0（iv ）/（kV ）iv 两式消除

AUC （PO ）/ AUC （iv ）=[FX 0（PO ）/（kV ）po ]/ [X 0（iv ）/（kV ）iv ] 调整F= [AUC （PO ）·（kV ）po / X 0（PO ）]/ AUC （iv ）·（kV ）iv / X 0（iv ）

这是求生物利用度最准确的表达式，当药动力学行为一致时，k=k iv ，V=V iv 可约去，但药动学行为不一致时分子分母都要保持，剂量Xo(iv)和Xo(ts)可人为控制一致，

F=AUCts ·Kts ·Vts/AUCiv ·Kiv ·Viv (1.11) 当V 不变

F= AUCts ·Kts/AUCiv ·Kiv

= [AUC ts /（t 1/2）ts ]/[ AUC iv /(t 1/2)iv ] (1.12) 这就是半衰期校正法。 2．实验安排：

受试者应随机分组，经健康检查，进行交叉实验消除个体差异，数据才有可比性。

例 16人分二组（随机）

甲 1 2 3 4 5 6 7 8 先用甲处方再用乙处方 乙 9 10 11 12 13 14 15 16 先用乙处方再用甲处方

用甲处方后：休息7-10t 1/2再用乙处方，两次用药的间隔期称洗净期。受试者应在各种条件一致情况下进行实验，如标准餐。 3.取样点间隔和数量

预试验大概求出峰值，再设计取样时间，

峰前三个点，至少9个点，

峰左右三个点前段间隔小，

峰后段不少于四个点未段间隔大

总取样时间不少于3t

，血浓度测定方法必须达一定灵敏度。取样量主要取决于

1/2

分析方法的灵敏度，和供样可能性。

4．分析体液的选择

血液最常用，k尿液：取样容易，但不可能获得吸收瞬时速度，且尿中常含大量代谢产物，所以药物主要以原形从尿排出者才适用。否则若线性代谢可测代谢物，另外还有唾液。

5．研究对象

人体实验结果是最权威的资料，新药审批要求人，18-24例，但也常用动物狗、猴、猪较接近人，家兔消化道生理与人相差大。

四、影响生物利用度的因素

1．剂型的影响

同种药物不同剂型，生物利用度往往不同，同种剂型，由于处方与工艺不同，有时生物利用度也不同，产生这种现象有原因，主要是剂型的性质与处方组成影响药物吸收，所以力求改进剂型设计和制剂成分来提高生物利用度。

2．药物在胃肠道内的代谢分解

某些药物在胃肠道内停留时间较长，易受胃肠内微生物或酶的作用而发生代谢分解，使生物利用度降低。

3．肝脏首过作用

心得安、利多卡因、阿司匹林等药都有一定程度的肝脏首过作用，所以这些药物的生物利用度与给药途径有关。

可以通过动物实验判断生物利用度减少的原因，方法是通过门静脉插管技术，将药物直接注入，排除胃肠道代谢分解的可能性，然后一同剂量iv比较，就能确定是否有药作用，如利多卡因口服吸收差全是由于肝的药过作用所致，而左旋多巴口服生物利用度低，全是由于胃肠道代谢分解造成。

4．非线性特性的影响