第十六章 生物利用度
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第十六章药物动力学在新药开发中的应用
第二节生物利用度与生物等效性评价
一、生物利用度的概念
生物利用度Bioavailability定义为:
药物吸收进入血液循环的速度和程度,即吸收速度和吸收程度。对于药物吸收速度的研究在临床治疗中有重要意义,尤其是急性病的用药,而吸收程度的研究在多剂量给药中就更重要,吸收程度也是狭义的生物利用度概念。从难度讲,速度是研究动态过程,较难而程度是研究累积结果。
生物利用度是评价药物,制剂内在质量的一个可靠参数,因为反映了生物等效,也称生物有效度,衡量了在机体内的有效性,而含量标准反映了化学的等效。因而各国药典纷纷规定了一些药物必需做生物利用度试验,它们是:
1.用于防治严重疾病的药品。
2.治疗剂量与中毒剂量很接近的药。
3.难溶性药物。吸收越多越快,血药浓度曲线峰值越高,出现也越早。如:
a、快
b、合适
c、太慢、太少,未过到有效浓度。
因此通过峰浓度,达峰时及C-t曲线下面积三项指标评定药物或制剂的生物利用度是较全面的。
Tmax,Cmax 反映吸收速度,但由于单个时间点,受实验设计的影响,目前建议使用下列指标反映吸收速度:
Cmax/AUC =ka(ka/k)F
Cmax/AUC 与个体差异无关,与吸收程度无关,其值变化只反映了ka/k的改变,与吸收速率相关。
二、吸收程度
1.定义
iv认为100%吸收,口服给药不可能100%进入血循环,这是因为:
(1) 药物不能100%释放; (2) 胃肠道吸收不完全; (3) 胃肠道代谢;
(4) 肝首过作用 ∴F ≠1
一般认为iv 可100%进入体循环,如果药在肺有代谢消除则不能用iv 做100%,则应用动脉注射做为100%入血。
这是因为肺与血循环是串联关系,其它器官是并连(生理药动学模型) F=被测定制剂的指标/iv 相同制剂的指标=绝对生物利用度 F=被测制剂的指标/相同剂量参比标准品的指标=相对生物利用度 (参比标准:相同给药途径,可信产品)
2.指标:
(1)血药数据:用血药浓度-时间曲线下总面积AUC 做一个指标。 F=AUC po /AUC iv 绝对 F=AUC test /AUC st 相对
(2)尿药数据法,用尿中最终药量多少反映吸收程度 F=(X ∞u )test /(X ∞u )iv 绝对 F=(X ∞u )test /(X ∞u )st 相对 X ∞u 指至少7t 1/2后尿中药量。 三、生物利用度的实验设计 1.参数
t m 、C m 、AUC 是三项基本参数。Tm 用于评价吸收速度。C m 、AUC →F 用于评价程度,要测准AUC ,需测定7t 1/2
AUC 的估算:
a 、剪称法:剪下坐标低,称重,换算面积
b 、面积仪:测量
c 、积分法:求得曲线方程,计算AUC
d 、梯形法:(最常用)
tn to AUC 1/2[(t 1-t 0)(c 0+c 1)+(t 2-t 1)(c 1+c 2)+……] =1/2Σ(t i+1-t i )(c i +c i+1)
当t 1/2很长,可适当缩短测定时间,但要做补偿,即将最后一部分面积以计算法求出加上,
AUC 剩余=S ∞t cdt=Ct/k
K 消除速度常数,C t 是t 点时血药浓度 即 AUC 0→∞=AUC 0→t +AUC t →∞
当个体间和自身差异无法抵消时,近些年产生了一些校正公式 t 1/2校正法,在单室模型中曾讨论过公式: AUC (PO )=FX 0(PO )/(kV )po AUC (iv )=X 0(iv )/(kV )iv 两式消除
AUC (PO )/ AUC (iv )=[FX 0(PO )/(kV )po ]/ [X 0(iv )/(kV )iv ] 调整F= [AUC (PO )·(kV )po / X 0(PO )]/ AUC (iv )·(kV )iv / X 0(iv )
这是求生物利用度最准确的表达式,当药动力学行为一致时,k=k iv ,V=V iv 可约去,但药动学行为不一致时分子分母都要保持,剂量Xo(iv)和Xo(ts)可人为控制一致,
F=AUCts ·Kts ·Vts/AUCiv ·Kiv ·Viv (1.11) 当V 不变
F= AUCts ·Kts/AUCiv ·Kiv
= [AUC ts /(t 1/2)ts ]/[ AUC iv /(t 1/2)iv ] (1.12) 这就是半衰期校正法。 2.实验安排:
受试者应随机分组,经健康检查,进行交叉实验消除个体差异,数据才有可比性。
例 16人分二组(随机)
甲 1 2 3 4 5 6 7 8 先用甲处方再用乙处方 乙 9 10 11 12 13 14 15 16 先用乙处方再用甲处方
用甲处方后:休息7-10t 1/2再用乙处方,两次用药的间隔期称洗净期。受试者应在各种条件一致情况下进行实验,如标准餐。 3.取样点间隔和数量
预试验大概求出峰值,再设计取样时间,
峰前三个点,至少9个点,
峰左右三个点前段间隔小,
峰后段不少于四个点未段间隔大
总取样时间不少于3t
,血浓度测定方法必须达一定灵敏度。取样量主要取决于
1/2
分析方法的灵敏度,和供样可能性。
4.分析体液的选择
血液最常用,k尿液:取样容易,但不可能获得吸收瞬时速度,且尿中常含大量代谢产物,所以药物主要以原形从尿排出者才适用。否则若线性代谢可测代谢物,另外还有唾液。
5.研究对象
人体实验结果是最权威的资料,新药审批要求人,18-24例,但也常用动物狗、猴、猪较接近人,家兔消化道生理与人相差大。
四、影响生物利用度的因素
1.剂型的影响
同种药物不同剂型,生物利用度往往不同,同种剂型,由于处方与工艺不同,有时生物利用度也不同,产生这种现象有原因,主要是剂型的性质与处方组成影响药物吸收,所以力求改进剂型设计和制剂成分来提高生物利用度。
2.药物在胃肠道内的代谢分解
某些药物在胃肠道内停留时间较长,易受胃肠内微生物或酶的作用而发生代谢分解,使生物利用度降低。
3.肝脏首过作用
心得安、利多卡因、阿司匹林等药都有一定程度的肝脏首过作用,所以这些药物的生物利用度与给药途径有关。
可以通过动物实验判断生物利用度减少的原因,方法是通过门静脉插管技术,将药物直接注入,排除胃肠道代谢分解的可能性,然后一同剂量iv比较,就能确定是否有药作用,如利多卡因口服吸收差全是由于肝的药过作用所致,而左旋多巴口服生物利用度低,全是由于胃肠道代谢分解造成。
4.非线性特性的影响