关注PKPD优化抗菌药物应用

左氧氟沙星多剂连续给药对CAP病原菌MIC分布和在 不同MIC值下PTA
Levofloxacin :500 mg or 750 mg (q.d.) , 7 days; f：0.7 fCmax/MIC ≥ 5 and fAUC24h/MIC ≥ 30
最宜给药方案给药方案（给药剂量、间
期、给药方式、疗程）
JAC 2005，56，p893
•PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株
•首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺 部感染的 －内酰胺类药物的给药方案
抗菌治疗方案
初始的经验性治疗方案（病初未获得 病原菌前）
选药
➢ 患者发病情况、发病场所、原发 病灶的可能性
治疗方案
➢当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后） ➢ 疗效反应不佳者调整
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
优化给药方案的评价标准
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
两个重要评估指标：
➢ PTA：对特定MIC的目标获得概率 (probability of target attainment)
“ESKAPE” 医院耐药菌感染率上升成为全球性问题
肠球菌属(E) 葡萄球菌属(S) 克雷伯菌属(K) 不动杆菌属(A) 假单胞菌属(P) 肠杆菌属(E)
多重耐药菌 （MDR）
广泛耐药菌 （XDR）
全耐药菌 （PDR）
全部耐药(R)
无药可用
抗菌药物的临床应用原则
尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结
82/73
95/92
82/63
46/34
头孢吡肟1gq12h
76/61
93/88
68/32
37/19
头孢吡肟2gq8h
88/81
96/95
92/80
61/45
头孢吡肟2gq12h
83/70
95/91
85/54
48/29
头孢他啶1gq8h
80/75
87/85
85/77
51/40
头孢他啶2gq8h
93/79
患者－病原菌－抗菌药物三者关系
给药方案
药代动力学
患者
治疗作用/ 不良反应
感染
免疫防御力
抗菌药物
选药
敏感性(MIC/MBC)
耐药性
病原菌
1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210. 2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739. 3.默克诊疗手册17版：1269
➢ CFR：对MIC群体达到某一目标累积 反应分数(cumulative fraction of response)
PTA和CFR均是概率的百分数，MCS通过比较 PTA或CFR的大小，从而评价何种抗生素给药 方案最佳
能达到最高PTA或CFR (≥≥90％)的抗生素给药 方案可能是抗生素经验治疗的合理选择，因为 它能提供何种给药方案可以取得最大可能的杀 菌效果
1. Asín-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329. 2. 张波, 等. 蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用. 中国药学杂志. 2008; 43(4): 241-244.
（长PAE） fCmax/MIC
霉素B
时间依赖性 （短PAE） f%T>MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉 烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶
时间依赖性 （长PAE） fAUC0-24h/MIC
四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考 拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素
时间依赖性：f%T>MIC与抗菌疗效密切相关
药代动力学 （PK）
药物
感染部位 浓度
以血浓度代表
结果
体外药效学 （MIC）
药效学（PD）
病原菌PK/PD临床疗 Nhomakorabea 细菌清除 耐药性
药物在人体内过程
药物
口服 肌注 静注
肝 药物代谢
血液 游离 结合
肾
药物原形、 代谢物
组织储备
游离
结合
游离
作用部位
结合
病原体
10
drug Serum Concentration－(μ g/ml)
抗菌药物合理应用：四者缺一不可
有效性 安全性 合理性 经济性
医生
护士
检验师
临床药师
不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因
野生型菌群
敏感菌 耐药突变菌
无效
Cantón R, et al. Inappropriate use of antibiotics in hospitals: the complex relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31 Suppl 4:3-11.
给药方案
达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）
总计
肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌
厄他培南1gq24h
63/56
97/95
22/8
29/11
亚胺培南0.5gq6h
86/81
100/97
79/70
89/72
哌拉西林/他唑巴坦3.375gq4h
80/75
89/85
84/78
53/46
哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h
替卡西林
Log10
5
Control
4
1/4MIC
1MIC
3
4MIC
16MIC
2
64MIC
0
2
4
60
2
4
60
2
4
6
8 （hours）
Time
（W. A. Craig）
药代动力学(PK)参数 Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24h（药时曲线下面积） T1/2（消除半衰期） V(分布容积) CL(清除率)
9
Cmax
8
7
6
5
4 AUC
3
中毒浓度
2
1
Tmax
MIC
0
0
2 3 4 5 6 7 8 9 10
Time After Drug Administration－Hours
不同剂量及途径给药后药-时曲线
不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC 27853 的体外杀菌曲线
（CFU/mL）
9 妥布霉素
8
7
6
环丙沙星
药效学(PD)参数 MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE（抗生素后效应）
PK/PD优化给药方案
PK/PD
Cmax/MIC AUC0-24h/MIC %T>MIC
抗菌药物PK/PD分类
分类
PK/PD参数
药物
浓度依赖性 fAUC0-24h/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性
JAC 2005，56，p893
•首选亚胺培南 0.5g q6h、头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
关注PK/PD 优化抗菌药物应用
张菁 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室
介绍内容
一、PK／PD基本原理 二、PK／PD优化抗菌药物治疗方案
➢ 浓度依赖性抗菌药物 ➢ 时间依赖性抗菌药物 ➢时间依赖性PAE长的抗菌药物 三、抗真菌药的PK/PD
介绍内容
一、PK／PD基本原理
56/29
53/43
％ƒT>MIC(抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南:(≥20%/≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ƒT>MIC(≥30%/≥50%）
•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA计算 •PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株
合药源价格等选用抗菌药物 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者
优化抗菌药物治疗策略
有指征应用的病人 (Right patient) 合适的抗菌药物 (Right antibiotic) 适当而足够的剂量和给药次数( Dose) 合适的疗程(Duration Maximal ) ➢ 临床和微生物学疗效 (outcome） ➢ 减少耐药(Minimal resistance)
图. 肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素% T>MIC与死亡率之间的相关性
延长%T>MIC的时间可达到最佳疗效
Schmidt S, et al. PK/PD: new insights for antibacterial and antiviral applications. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(5):549-56.
氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染 的AUC/MIC与生存率之关系
（％） 100
80
Mortality
60
40
20
0
1
2.5
5
10
25
50
100
24 HrAUC/MIC
（W. A. Craig）
抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（1）
抗菌药物
β-内酰胺类 青霉素 头孢菌素 碳青霉烯
庆大霉素 喹诺酮 四环素 多粘菌素
78/67
87/78
82/67
49/39
哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h
79/71
88/83
84/72
50/42
哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h
67/46
86/54
79/43
47/25
替卡西林/克拉维酸3.1gq4h
75/68
84/81
65/52
59/52
替卡西林/克拉维酸3.1gq6h
68/53
81/74
PK/PD 指数
f % T>MIC f % T>MIC f % T>MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC f AUC/MIC
目标值
50 ~ 60 60 ~ 70 40 ~50
10 125 25 27.6 ~ 45.9
Asín-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.
抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（2）
抗菌药物
糖肽类 万古霉素
大环内酯类 克拉霉素 阿奇霉素 达托霉素
替加环素 利奈唑胺
PK/PD 指数
AUC/MIC
f AUC/MIC fAUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC
目标值
400
25 25 666 17.9 100
Asín-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.
95/85
95/83
83/49
头孢曲松1gq24h
46/39
81/78
3/1
7/3
头孢曲松2gq24h
52/47
84/82
12/4
22/8
％ƒT>MIC(抑菌/杀菌靶值）氨曲南、吡肟、他啶、曲松:(≥40%/≥70%）；厄他、亚胺:(≥20%/≥40%）
•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA计算
蒙特卡洛模拟法能把PK/PD结合起来, 制定出更合理的经验用药方案
PK：
（健康人或病人）
PD：
MIC （医院或地区） PK 特性
MIC
计算药效学模型
（ƒAUC/MIC、 ƒCmax/MIC、％ƒT>MIC)
以PK/PD靶值为牧宝，采
达标概率
用MCS，筛选给药方案 达标概率（PTA）和反应累
积率，CFR
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的ß－内酰胺类药物的给药方案
给药方案
达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）
总计 肠杆菌科细菌
铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌
氨曲南1g/q8h
75/64
87/84
78/57
35/10
氨曲南2g/q8h
82/73
90/86
90/73
57/27
头孢吡肟1gq8h