新型先导化合物 论文

新型先导化合物 2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯的设计、合成与生物活性

化工与制药 1107班侯雪花学号110150189

指导老师周莉莉讲师

摘要

先导化合物(Lead compound)简称先导物，又称原型物(prototype)。是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。通俗地讲：已知有某种活性，并且可以用来作为进行结构修饰与结构改造的模型，从而以其为基础获得预期药理作用的药物。先导化合物的发掘是现代新药研究的出发点。

以3-氨基-4 , 4 ，4 - 三氟甲基丁烯酸乙酯为原料，经环化、氯化、醚化制得新型先导化合物 2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯,其结构经红外、核磁、高分辨质谱确认。

关键词：合成生物活性先导化合物2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基）-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯

前言

先导化合物的发掘是现代新药研究的出发点，先导化合物的发现有多种途

径：从天然活性物质中筛选获得先导化合物，以现有药物作为先导化合物，用活性内源性物质作为先导化合物，利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物，利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物。

许多药物在临床使用过程中，因种种缺陷而受到限制或被淘汰，如半衰期短，导致服用不便等。因此为增加药效，改善吸收，延长作用时间及减少副作用等，将一些以应用于临床的药物作为先导化物进行研究已是新药研发的主要来源之

一。

1先导化合物的发现途径：

1.1从天然活性物质中筛选获得先导化合物

如：青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分。

1.2以现有药物作为先导化合物

1.2.1研究药物的副作用发现先导化合物

药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副作用发展而来的。

1.2.2研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物

药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，

甚至转化为有毒的化合物。可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。

如：地西泮、奥沙西泮、保泰松、羟布宗

1.2.3以现有突破性药物作为先导化合物

原型药物(Prototype drug)后出现了“me-too”药物，避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权。“me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。

如：西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑

1.3用活性内源性物质作为先导化合物

例如，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17α-炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和17β-雌二醇（estradiol）。以炎症介质5-羟色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine）为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛（indomethacin）

1.4利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物

1.5利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物

2新化合物设计

噻唑类化合物具有很好的生物活性如噻氟菌胺( thifluzamide)]1[、噻唑菌胺(ethaboxam)]2[等为杀菌剂，解草安(flurazole)]3[为除草剂解毒剂。二苯醚类化合物(1)是已知的除草剂]4[，为了发现新的具有生物活性的先导化合物，依据生物等排理论]5[将两类结构中的主要部分进行替换与组合，以含三氟甲基的噻唑环替代二苯醚类结构中的硝基苯环，保持其他结构不变，从而设计了新型取代苯氧基噻唑羧酸酯类化合物如（2）合成方法见图期望通过生物活性测定发现具有除草活性的新化合物。

3新药物的合成

以3-氨基-4,4,4-三氟甲基丁烯酸乙酯和氯碳酰硫氯为原料合成2 ,3 -二氢-2 -氧- 4 -三氟甲基 - 5 -噻唑甲酸乙酯，然后分别合成2-氯-4-三氟甲基-5-

噻唑甲酸乙酯，最后合成2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯

结论

设计化合物的目的是希望发现具有除草活性的新型化合物，但试验结果表明无任何除草活性，从生物电子等牌角度解释噻唑环在此情况下不能代替苯环。尽管如此我们意外发现化合物1 具有较好的杀虫和杀菌活性，作为杀虫和杀菌的先导化合物在进一步优化研究中。

参考文献

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