药物化学第七章-作用于肾上腺素能受体的药物

CH3
盐酸异丙肾上腺素：临床（+） isoprenaline
CH3 HO
HO
NH2
盐酸多巴胺：无手性
dopamine
HO
OH
HO HO
H
N*
CH3
盐酸多巴酚丁胺：（+）
.HCl dobutamine
&
OH
肾上腺素：对α和β受体均有较强的激动作用，
HO
NHCH3 主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、
支气管哮喘等
HO
OH
HO
NH2 去甲肾上腺素用于各种休克
HO
HO
OH H N
CH3
CH3 HO
盐酸异丙肾上腺素：为β 受体激动剂。用于支气管 哮喘，以及传导阻滞、心 肌梗死后的心源性抗休克 和败血性休克等
HO
NH2
HO
盐酸多巴胺 ：为α和β受体激动剂；多巴
胺受体激动剂。用于各种类型休克
OH
HO
H N
NH2 3 Dopamine -hydroxylase
HO
OH NH2
多巴胺 Dopamine
OH H N
HO
(R)(-) -去甲肾上腺素 (L) (R)(-) -Norepinephrine (L)
(R)(-) -肾上腺素 (L) (R)(-) -Adrenalin (L)
理化性质
还原性 酸碱性 消旋化
用途：β2－受体激动剂，平喘
OH
Cl
H N CH3
H2N
CH3CH3 . HCl
Cl
盐酸克仑特罗
芳伯氨基------重氮化-偶合反应 3，5-二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有
效 侧链手性中心 强效选择性β2－受体激动剂，心率失常，高血压
病和甲亢患者慎用 瘦肉精，头晕，心悸，四肢颤抖，恶心，呕吐
R构型Adrenaline为左旋体, 活性比右旋体>12倍, 消旋体活性为左旋体的1/2.注射剂应注意控制pH .
OH
H2O+
H
HO
NH2+
H+
HO
NH2+
HO
HO
R(-)-Adrenaline
H OH2+
HO
NH2+
- H+
HO
OH NH2+
HO
HO
S(+)-Adrenaline
体内代谢:
OH
急救, 制止鼻粘膜和牙龈出血. 与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手
术部位的出血。
合成
HO
HO
ClCH2COOH/POCl3
O
HO
Cl
HO CH3NH2/HCl
O
H
HO
N
. HCl HO
H2/Pd-C
OH
H
HO
N
HO
D-(CHOHCOOH)2
OH
H
HO
N
HO
HO HO
NH3
OH H N . HCl
光,空气
O
棕色多聚体 弱氧化剂
OH-, 金属离子
水溶液露置空气及日光中→氧化变色,可加入抗氧化剂, 避光密闭保存
OH
H
HO
N
[O]
- H 2O HO
- H2
O
-O
OH N+
O
OH
OH
H
O
N
O
O
OH
O
N
肾上腺素红
O
N
n
多聚体
5. 消旋化
水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化，速度与pH有 关，在pH4以下，速度较快，水溶液应注意控制pH
理化性质
1.白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦.
2. 在水中极微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶
3. 酸碱性: 在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶 在中性和碱性水溶液中不稳定 饱和水溶液显弱碱性反应 4. 还原性: 易氧化
O
儿茶酚胺
红色
O
异丙肾上腺素(Isoprenaline)
H OH H
HO
N
*
HO
兴奋 β-受体抗休克、强心、平喘
OH
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
HO
*
NHCH3
pH4以下
肾上腺素：R（-）
易消旋
HO
OH
epinephrine
HO
*
NH2
酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）
R（-），查比旋度应为-10～-12°
HO
OH
H
HO
*
N
作用特点
选择性β2受体激动药扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心
脏β1受体激动作用较弱， 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7
HO HO
OH
H
*
N
CH3 CH3
CH3
. H2SO4
2
硫酸沙丁胺醇
不易被酯酶和 COMT破坏，口服 有效
1.避光保存 2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢
第七章 作用于肾上腺素能受体的药物
第七章 作用于肾上腺素能受体的药物
Drugs Affecting Adrenergic Receptor
拟肾上腺素药 Adrenergic Agents
抗肾上腺素药 Adrenergic Antagonists
外周神经
传入神经
交感神经
传出神经
植物神经系统
（自主神经系统） 副交感神经
运动神经系统
Ach:乙酰胆碱
NA:去甲肾腺素
第一节 拟肾上腺素药
Adrenergic Agents
拟肾上腺素药
通过兴奋交感神经发挥作用的药物
(拟交感神经药)
肾上腺素 拟交感胺 儿茶酚胺 交感神经节后神经元的化学递质
根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：&
α受体 α1
心脏效应细胞 血管平滑肌 扩瞳肌 毛 发运动平滑肌
吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化 79%以原形经尿排泄 作用较持久
因代谢、排泄较慢
t1/2为3-4小时
作用特点
混合作用型药物对α和β受体均有激 动作用
呈现出松弛支气管平滑肌 收缩血管，兴奋心脏等作用 具中枢兴奋作用
临床作用
用于支气管哮喘 过敏性反应 低血压 鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、
激动剂 （拟似）
升压 抗休克
拮抗剂 （肾上腺素作用的反转 adrenaline neversal）
降压 改善微循环
α2 β受体
β1 β2 β3
突触前膜和后膜 血管平滑肌 血小板、脂肪细胞
降血压
心脏、肾脏、脑干 强心和抗休克
心率失常 高血压，心绞痛
子宫肌、气管 胃肠道、血管璧
脂肪组织
平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反 应物质的释放，防止早产
作用和体内代谢
用于治疗心绞痛、心律失常和高血压 水解生成α-萘酚（官能团反应），再成葡萄
糖醛酸甙（结合反应）排出 侧链氧化成羧基
同类药物
纳多洛尔（Nadolol） 长效的β-受体阻滞剂，血浆半衰期较长，每
日口服一次 水溶性较大，中枢副作用较小
间接作用药 药物不与肾上腺素受体结合 发挥作用，因：能促进肾上腺素能神经末梢释放 递质；增加受体周围去甲肾上腺素浓度
混合作用药 兼有直接和间接作用的药物
直接作用药(激动剂) 兴奋α1-受体---升血压抗休克，如甲氧明 兴奋α2-受体---降血压，如去甲肾上腺素 兴奋β1-受体---强心抗休克，如多巴酚丁
β-受体阻滞剂分类
据两种受体亚型亲和力的差异
1）非选择性β-受体阻滞剂 对β1和β2-受体产生相似幅度的拮抗 作用
2）选择性β1受体阻滞剂 3）非典型的β受体阻滞剂
（一）非选择性β-受体阻滞剂
本世纪药学进展的里程碑之一
广泛应用：心绞痛、心肌梗死、高血压、心 律失常、偏头痛、青光眼
盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride
胺 兴奋β2-受体---平喘防止早产，如沙丁胺
醇
药物 肾上腺素(Adrenaline) 副肾碱
H OH H
HO
N
*
HO
化学名: (R)-4-[1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl]-1,2benzendiol
肾上腺素的结构特点:
邻苯二酚 HO
HO
1_ 羟基
H OH H N
1* 2 苯乙胺
光学活性
生物合成
O
O
HO
N
H
+ 3
(S)(-) -Tyrosine (L)
2 Aromatic L-amino acid
HO
decarboxylase
HO
4 N-Methyl- HO transterase HO
1 Tyrosine hydroxylase
HO
O O
HO
NH3+
(S)(-) -多巴 (L) (S)(-) -Dopa (L)
第二节 抗肾上腺素药
Adrenergic Antagonists
一、α受体阻断剂
非选择性α受体阻断剂
主要有酚妥拉明、妥拉唑啉、酚苄明
选择性α1受体阻断剂 该类药物多数为2-哌嗪-4-氨基6,7-二甲基喹唑啉的衍生物，如特 拉唑嗪、多沙唑嗪等。
二、β-受体阻滞剂
根据化学结构分类： 苯乙醇胺类 芳氧基丙醇胺类
失眠、心悸等反应
构效关系-与肾上腺素比较
麻黄素的特殊管理
沙丁胺醇(Salbutamol)
选择性兴奋β2-受体,扩张支气管作用明显,作 用持久;对心脏的β1-受体激动作用较弱. 临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管 炎、肺气肿患者的支气管痉挛等.
OH H
N
HO
*
HO
叔丁氨基的作用
选择性
H OH
HO
NH2
*
HO
兴奋 α-受体用于治疗休 克和低血压
甲氧明(Methoxamine)
C H3O
OH NH2
多巴胺(dopamine)
HO
NH2
HO
OCH3
兴奋 α1-受体, 用于低血压和抗休克
为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体 兴奋 α-受体和 β-受体, 尤其是对心脏的β1-受
•体的激动作用较强
受体：异丙肾上腺素>肾上腺素>去甲肾上腺素
拟肾上腺素药按其是否与受体或受体作用分为三类：
⑴直接作用药，即肾上腺素激动剂
⑵间接作用药 ⑶混合作用药
拟肾上腺素药物分类
直接作用药 直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生α型作用 和/或β型作用的药物 肾上腺素受体激动剂（Adrenergic Agonists)
激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病
肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋， 产生肾上腺素样作用的药物。
OH
OH
HO
HO
NH2
HO
NHCH3
NH2
HO
Norepinephrine
HO
Epinephrine
HO
Dopamine
按化学结构分类： 1.儿茶酚胺类 2.非儿茶酚胺类
OH H N CH3
HO
OH H N
OH H N
HO
光学异构体
麻黄素
（-）Ephedrine为(1R, 2S) 赤藓糖型（Erythro-）
β-碳与Norepinephrine的R构型相同 活性最强 为临床主要药用异构体
盐酸伪麻黄碱 (Pseudophedrine Hydrochloride)
(1S, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 OH H N . HCl
.HCl
HO
CH3
盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克
盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride
OH H N
. HCl
结构特点: (与肾上腺素对比)
苯环上不带有酚羟基: 不受COMT的影响,作用时间延长; 化合物极性降低,易进入中枢,产生兴奋作用
α-碳上带有一个甲基: 不受MAO的氧化,作用时间延长,但 中枢毒性增加
H
HO
N
COMT
HO HO
MAO OH
CHO
COMT
HO AR
HO HO
AD HO HO
OH
COOH
C H 3O
COMT
HO
OH
C H 2OH
COMT
C H 3O HO
C H 3O HO AD
OH COOH
OH H N
MAO OH CHO
AR
C H 3O HO
OH C H 2OH
临床用途
同时兴奋 α-受体和 β-受体 用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的
(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用,只有间接作 用, 中枢作用较小,一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂.
来源
存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现，1930年用于临床 生产方法：从麻黄中分离提取
合成
体内代谢
Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进 入脑脊液
CH3
Ephedrine
按作用的受体分类 1.α肾上腺素能激动剂 2.β肾上腺素能激动
肾上腺素受体对下列肾上腺素的反应性
OH
HO
NH2
OH H
HO
N
OH
H
HO
N
HO
去甲肾上腺素 Norepinephrine
HO
肾上腺素 Adrenaline
HO
异丙肾上腺素 Isoproterenol
受体：去甲肾上腺素>肾上腺素>异丙肾上腺素
化学名： 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2propanolhydrochloride
结构特点
合成路线
理化性质
水溶液为弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ） 对热稳定 对光、酸不稳定 在酸溶液中，侧链氧化分解
构效关系
结构改造
结构改造在X、R1、R2、R3处进行 目标：激动α-受体为主
使血管收缩，血压升高 用于治疗休克和低血压
相似的拟肾上腺素药物
去甲肾上腺素
去氧肾上腺素
间羟胺
甲氧明
天然的肾上腺素受体激动剂的β-碳为R构型,合成 药物的活性构型也应是R构型. 去甲肾上腺素(Norepinephrine):