浅谈质量源于设计

浅谈质量源于设计
12月初去北京学习了四天，有感于国外先进的药物研发流程与设计理念，在此笔者谈谈对“质量源于设计”的理解与认识。

在GMP实施之前，人们普遍认为“药品的质量是检验出来的”。

随着GMP的强制实施以及对药品生产质量管理的深入研究，人们又普遍地认为“药品的质量是生产出来的”。

近几年来，随着药品生产实践经验的不断积累，市场对药品质量需进行科学监管的呼声日益高涨，以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件不断出台的推动下，“药品的质量是设计出来的”即“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念渐已成为制药界的共识。

总之，药品的质量既不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计时所赋予的。

QbD的起源
早在2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。

FDA考虑给予制药业一定的自治。

但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。

作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。

更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。

而面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。

为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。

于是，开始有了QbD理念。

2005年美国制药业开始谈论QbD。

辉瑞、诺华、默克和礼来等制药大公司开始尝试运用QbD进行药品的开发、注册与上市生产。

2006年FDA正式启动了QbD。

事实上，从2005年7月开始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。

QbD的定义
FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，是从药品概念到工业化的精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。

具体地讲，药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量概括（Tar－get Product Quality Profile，TPQP）为研发的起点，在了解关键物质属性（Critical Material Attribute，CMA）的基础上，通过试验设计（Design of Experiments，DOE），理解产品的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），确立关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下，建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间（Design Space），并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系（Product Quality System，PQS），整个过程强调对产品和生产的认识。

QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。

简单地说，QbD就是在确定研究对象和想要达到目标的基础上，通过大量的处方筛选和工艺研究，找到影响处方和工艺的关键变量以及这些变量的变化范围，由此建立药品的质量体系。

从数学角度上讲，QbD是药物（API）、辅料、工艺和包装的函数。

即药物、辅料、工艺和包装都是自变量，药品质量是因变量。

而传统意义的药品质量问题涉及到多方面的问题，从流程上看，大致可分为研发、审评、生产和监管等单元。

前两者是技术层面，可以理解为企业有能力生产出药品，且这种能力得到国家认可；后两者是操作层面，可以理解为企业可持续地生产出合格的药品，且经有关部门检验质量是合格的。

可以看出，传统的药品质量的每个单元之间虽有一定的联系，但没有紧密结合起来。

QbD的出现则是将研发、审评、生产和监管等多个单元有机地整合起来，从根本上为提高药品质量奠定了科学基础，为药品监管提供了新的理念和手段。

与QbD的相关概念
根据FDA和ICH的相关文件，要想实施QbD，首先得了解一些QbD的相关概念。

这些概念包括目标产品质量概括、关键质量属性、关键物质属性、关键工艺参数、设计空间和试验设计等。

目标产品质量概括（TPQP）———确保药品安全、有效的质量特征概述。

通俗地说，就是产品最终制定的质量标准。

这种质量标准或质量目标可确保药品在生产时质量可控、在使用时安全有效。

对于口服速释固体制剂而言，典型的目标产品质量概括一般包括性状、鉴别、含量或含量均匀性、纯度或有关物质、溶出度等。

如在一个片剂中，主药含量应为标示量的90%～110%，单个最大杂质对应的峰面积不应大于主峰面积的0.5%，30min时药物溶出度应在80%以上等等。

关键质量属性（CQA）———影响产品质量的关键特征。

如在一些片剂中，混合均匀性、堆密度、休止角、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、杂质含量、重金属含量、水分含量、有机溶剂残留、多晶型、粒度分布等。

关键物质属性（CMA）———为达到目标产品质量，物质的物理、化学、生物、生物药剂性质必须限定、控制在一定范围内，或在一定范围内分布。

物理性质一般包括粒径、形态、粒径分布、不同pH下溶解度、吸湿性、熔点、多晶型等；化学性质包括pKa （酸碱解离常数）、对酸、碱、光照、氧、湿、热等的稳定性等；生物性质包括油水分配系数、膜通透性、生物利用度等；生物药剂学性质包括剂型、以其在剂型中体内外可能产生药物水合物或脱水物或复合物的性质。

这些物质属性的了解过程，一般可称为处方前研究。

通过处方前研究，可评估在不同的工艺中物质的稳定性，并进一步理解它对处方和工艺产生的影响。

如200目乳糖，小于45μm的应占50%～65%，小于100μm的应占大于99%。

再如药用的十二烷基硫酸钠，其含量不应低于85%等。

关键工艺参数（CPP）———在一个工艺中，它可能是一个或多个工艺参数，其改变对关键质量属性产生影响，因此，该关键工艺参数应予监控，以保证这个工艺能生产出符合预期质量的产品。

如在片剂生产过程中，混合时混合的方式与时间，制粒时搅拌速率、剪切速率和制粒时间，干燥时干燥的方式与温度，压片时压力，包衣时喷速、进风温度和雾化压力等一般均为片剂的关键工艺参数。

设计空间———输入的变量（如物质属性等）和已被证明可提供质量保证的工艺参数的多维组合和相互作用。

在该空间内工作或变动，由于受到FDA的批准，不被认为是改变。

举个简单例子，若FDA批准的压片时压力为15～25KN，则压片时在此区间内压片都是可接受的，且不被视为工艺变更。

试验设计（DOE）———一种结构化、组织化地确定影响工艺属性的变量之间关系的方法。

当试验设计用于生产工艺时，变量可以是原材料属性（如粒径），也可以是过程参数（如混合的速度和时间）。

机遇与挑战按照QbD概念开发的药品，从FDA角度上说，首先，监管部门可根据质量风险等级做出评估和明确的决定。

通过前期处方和工艺的认知和研究，FDA对质量控制过程中的风险来源与程度有了较为准确的把握。

对风险过大的品种，FDA在审批前期可给予密切的关注，并做出明确的决定。

其次，极大地减少了监管部门的工作量，提高了办事效率。

在传统的日常评审与监管中，由于处方或工艺变更带来的大量补充申请，耗费了FDA大量的人力、物力和财力。

这是FDA不愿意做的。

而实施QbD后，FDA对申
报项目有了更深刻地了解，对设计空间范围内的操作变更有了更多的信心，可不再进行审批，实行更为宽松的“弹性监管”，切实地提高了监管效率。

从企业角度上说，第一，一个项目QbD的实施需让企业投入大量的人力、物力和财力。

要想得到稳健的处方和工艺，可能需试验数百至数千次处方与工艺，可能需数十个人组成团队才能在数年内完成一个QbD项目，同时该项目涉及到原料供应商、辅料供应商（包括包材供应商）、质量检验方、质量监督方、生产车间方、成本核算方等多方的协同运作，会耗费大量的时间、人力和财力才能完成一个QbD，这些是企业不愿意做的。

第二，QbD虽前期投入大，但从长远来看，QbD的实施有利于企业节约生产成本、提高生产收益和劳动效率。

传统的生产中，由于没有经过合理科学的试验设计，没有确立关键工艺参数，没有建立设计空间，不合格产品在生产中时有发生，高额罚款和强制召回事件也频见报端。

由于设备的改变、物料的变更、环境的差异以及生产人员的经验不同，造成产品批次间质量的不稳定。

这些可能迫使企业需进行生产变更，变更后的工艺需向国家药品监督管理局进行补充申请，或向省局进行工艺变更备案。

这些是企业不愿意看到的。

实施QbD后，不合格产品少了、罚款没了、投诉少了，这些是企业愿意看到的。

第三，生产工艺的灵活性、质量管理的高水准，以及药品质量的高性能，为企业的市场竞争力增加砝码，为后续产品的开发增添指导性，为进一步开拓国际市场奠定夯实的基础，为保护健康、造福社会承担企业自身的社会责任，这些都也是企业愿意做的。

有着67年光荣革命传统的新华，站在国际形势复杂多变、竞争加剧的21世纪，“以品质为发展的基础、以创新为发展的动力”的理念，不断地超越自我、追求更好。

QbD 应为我们新华的研发起点和发展模式，同时也是顺应潮流的必然选择。

由于现阶段国内制药业存在不良竞争、以及受到其它一些因素的影响，QbD的应用与我们还有一定距离，但我们相信，随着QbD在新华的不断深入，新华的制剂品牌将走出国门，登上国际舞台，成为国际化的大品牌！
编后语：从“药品的质量是检验出来的”，到“药品的质量是生产出来的”，再到“药品的质量是设计出来的”，我们的认识一步步深化，我们的观念一步步更新，但不变的是我们新华人“品质至上、科学发展”的核心价值观，不变的是我们新华人“产品质量关系企业生命，药品质量关系人的生命”的质量理念，质量是我们新华的立企之基，也是我们新华决胜市场的根本与法宝。

没有最好，只有更好，质量改进无止境，在追求卓越的道路上我们在不断努力！。