抗心磷脂抗体阳性脑梗塞二级防治研究

抗心磷脂抗体阳性脑梗塞二级防治研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）
作者：林仲辉，陈进春，王芸素，王进，吴仕福，龙喜带【摘要】目的探讨小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制及抗凝疗法在抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, ACL)阳性脑梗塞二级防治中的有效性和安全性。

方法采用标准对照研究方法随访观察标准组(即单纯阿司匹林治疗组，共27例)、对照1组(即阿司匹林联合激素治疗组，共31例)及对照2组(即阿司匹林联合激素及肝素钠治疗组，共34例)三组脑梗塞的再发事件，分析小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制及抗凝疗法在ACL阳性脑梗塞二级防治中的有效性及安全性。

结果在治疗后3年随防观察期内，标准组再发缺血性脑卒中(包括短暂性脑缺血发作和再发脑梗塞)再发事件发生率为37.04%(10/27)，明显高于对照1组[6.45%(2/31)]和对照2组[2.94%(1/34)]，P0.01。

三组均未见脑出血再发。

结论小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制和抗凝疗法对ACL阳性脑梗塞患者再发事件中的二级防治有效且安全。

【关键词】抗体，抗心脂;脑梗塞;再发事件;二级防治
Abstract: Objective To outline the efficacy and safety of
the secondary prevention and therapy with low-dose, short-course and individualized immunosuppressors and anticoagulants for cerebral infarction (CI) patients with positive-anticardiolipin antibody (ACL). Methods This study, including criterion group (namely group accepting therapeusis with aspirin, n=27), control 1 (namely group accepting therapeusis with aspirin plus prednisone, n=31), and control 2 (namely group accepting therapeusis with aspirin plus prednisone and heparin, n=34), was carried out by means of analyzing recurrent events such as transient ischemic attack (TIA), recurrent CI (RCI), recurrent cerebral ischemic apoplexy (RCIA), and cerebral hemorrhage (CH) during the follow-up observation after treatment for cerebral infarction cases with positive-ACL. Results During 3-year follow-up after treatment of all participants, the incidence of RCIA consisting of TIA and RCI in criterion group was 37.04% (10/27), which was significantly higher than that in control 1 with 6.45% (2/31) and control 2 with 2.94% (1/34), P0.01, while no patients of all three groups suffered with CH. Conclusion These results suggest that it is effective and safe for the secondary prevention and therapy with low-dose, short-course and individualized immunosuppressors and anticoagulants for
patients with CI associated with positive-ACL.
Key words: antibodies, anticardiolipin; brain infarction; recurrent event; the second prevention and therapy 脑梗塞是一类常见的脑血管疾病，严重危害人类健康，流行病学资料表明该病再发率为4%～14%，尤其是首次发病后1～3年内再发生危险性最大[1]，引人注目的是抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, ACL)阳性脑梗塞患者再发生率是阴性者的6～8倍[2]。

为做好脑梗塞的二级预防治疗，减少再发生率，我们对2003年8月～2006年4月间在厦门市中医院及广西医科大学第一附属医院神经内科住院的ACL阳性脑梗塞患者进行了肝素、激素、阿司匹林干预治疗，并且进行了3年的随访观察研究，分析如下。

1 对象与方法
1.1 研究对象研究对象(共92例)为2003年8月～2006年4月间厦门市中医院及广西医科大学第一附属医院神经内科住院的首发脑梗塞患者，入选条件为：①外周血ACL阳性中度滴度及以上2次(检测间隔3个月);②近半年内无感染性心内膜炎等严重感染性疾病史;
③近3个月内未服用激素及免疫抑制剂等药物史。

将研究对象分为3组，即：标准组(27例)、对照1组(31例)及对照2组(34例)，三组在年龄、性别及民族等具有良好的可比性(P0.05)。

研究前与患者及家属商议选择治疗方案并签订知情同意书。

1.2 治疗方案的确定根据ACL水平及血凝状态确定治疗方案，具体为标准组采用阿司匹林治疗，对照1组采用阿司匹林联合激素治
疗，对照2组采用阿司匹林联合激素及肝素钠治疗。

激素治疗方案：泼尼松每天用5～10mg，当ACL转阴并持续1个月后停用;肝素钠治疗方案：低分子肝素每天5 000u，当D-二聚体降至 0.3～0.4或凝血活酶时间(APTT)延长1.5倍以上时停用。

1.3 监测方案
1.3.1 ACL 采取所有研究对象发病7天内晨间空腹静脉血2ml通过酶联免疫吸附法定量或半定量测定ACL含量，每4～6周测1次。

具体参照文献[2]所介绍的方法进行监测。

1.3.2 血凝状态通过测定外周静脉血D-二聚体及APTT以监测研究对象血凝状态，1次/2～4周。

1.3.3 脑梗塞再发事件通过治疗后随访方式监测所有研究对象的脑梗塞再发事件[含再发缺血性脑卒中(recurrent cerebral ischemic apoplexy，RCIA)及脑出血(cerebral hemorrhage，CH)，其中RCIA进一步分为短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)和再发脑梗塞(recurrent CI,RCI)]。

3～6个月测1次，随访时间为3年。

如同一患者在随访期内既有TIA，又有RCI，认定为RCI。

1.4 统计学处理组间差异采用Fisher’s确切概率法检验，数据分析通过SPSS 14.0统计软件完成。

2 结果
三组患者随访3年后脑梗塞再发事件情况见表1。

标准组RCI事件明显高于对照1组和对照2组，当TIA和RCI合并(即RCIA)分析
时显示标准组高于对照1组和2组，且差异具有显著性(P0.05)，表明对ACL中滴度阳性以上脑梗塞患者在常规使用阿司匹林的基础上加用小剂量泼尼松和(或)低分子肝素可有效防止缺血性脑卒中再发。

随访期内所有研究对象无CH发生。

表1 各组脑梗塞再发事件
3 讨论
研究表明[2]ACL阳性是脑梗塞再发事件尤其是缺血性脑卒中的独立高危因素，其免疫学分型中以IgG类ACL与脑梗塞再发事件关系最具临床意义。

因此如何通过有效防治途径减少或预防ACL阳性脑梗塞再发事件成为近年来该领域的重要研究课题，而我们的研究显示通过使用小剂量、短疗程及个体化的免疫抑制和抗凝疗法可有效地减少或预防ACL阳性脑梗塞再发事件的发生，该疗法之所以有效而又安全其可能机制如下：①先前研究证实ACL可通过作用于辅助因子β2-GP-1与磷脂的复合物，可损害血管内皮细胞，激活血小板，加速血小板粘附、附聚，促进血液高凝状态，进而血栓形成，影响脑组织血液供应，从而引起TIA及RCI等缺血性脑卒中再发事件的发生[2～5]。

本研究显示通过抗凝治疗降低血液凝固性，通过免疫抑制治疗抵制ACL产生，防止血管内皮的损伤、减少血小板粘附及抑制血液高凝状态，从而防止血栓形成，减少或预防ACL阳性脑梗塞再发事件发生，在ACL阳性脑梗塞二级防治中发挥作用。

②鉴于目前ACL阳性脑梗塞患者的二级防治国内外罕见报道，故我们借鉴了自身免疫性疾病如肾病综合征的免疫抑制疗法，但该疗法剂量较大、长期使用极易出现假库欣综合征、骨质疏松、抵抗力下降等不良作用。

为避免可能出现的
不良反应，本研究设计了相应监测指标，通过调整药物剂量和疗程来保证监测指标维持在正常范围之内，如监测指标高于正常上限，则增加剂量，如出现过度抑制，监测指标低于正常下限，则考虑减少剂量或停药，从而建立了小剂量、短疗程和个体化的用药方案。

该疗法在实施过程中未见到不良反应发生。

由此可见小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制和抗凝疗法对ACL 中度滴度阳性脑梗塞患者再发缺血性脑卒中的二级预防治疗是安全有效的，该疗法的推广运用对预防或减少ACL阳性脑梗塞再发事件将具有一定的临床意义。

【参考文献】
[1] 田春光，屈艳萍，黄国峰.再发性脑梗塞危险因素探讨[J].中国医刊，2001，36(4):40.
[2] 蒋明，张奉春.风湿病诊断与诊断评析[M].上海:上海科学技术出版社,2004:127-142.
[3] Nojima J, Suehisa E, Kuratsune H, et al. Association between antiphospholipid antibodies and arterial or venous thrombosis/thrombocytopenia [J]. Rinsho Byori,1998,46(12):1181-1187.
[4] Vinatier D, Dufour P, Cosson M, et al.
Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2001,96(1):37-50.
[5] Sherer Y, Gerli R, Vaudo G, et al. Prevalence of antiphosphospholipid and antioxidized low-density lipoprotein antibodies in rheumatoid arthritis [J]. Ann NY Acad Sci, 2005,1051:299-303.。