声带任克水肿研究进展

任克水肿是一种良性的声带疾病［1］，临床特征为声带呈苍 白色广基水肿性改变，任克间隙内充满黏稠性液体［2］，单侧或 双侧发生、苍白色弥漫性水肿、可随发声而飘动［2-3］。目前认为 的致病因素包 括 吸 烟［2，4-6］ 、声 音 滥 用［6-7］ 、胃 食 管 反 流［1，6］ 、咽 喉炎［6］、激素［7］、甲状腺功能减退 （ 简称甲减） ［8］、变态反应［9］ 和解剖变异因素［2］等。任克水肿是否为癌前病变存在着争议。 Martins 等认为任克水肿 （ 特别是吸烟患者） 是喉癌的癌前病 变［10］； 而 Branski 等、Marcotullio 等、Pastuszek 等、Dursun 等否认 其为癌前 病 变［4-5，11-12］。本 文 作 者 主 要 综 述 任 克 水 肿 的 病 因 学、病理变化及诊治研究进展。
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Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol，May 2011，Vol 11，No． 3
的病因［2］。胃食管反流常同时伴有咽喉炎，因此咽喉炎是否一 独立的病因尚不明确［6］。Duflo 等［16］应用 DNA 芯片技术研究 任克水 肿 中 的 基 因 表 达，发 现 抗 氧 化 应 激 基 因 （ MAPK2K3、 SOD1、GPX2 和 GTSA2） 和凋亡基因（ CASP9） 表达增强，但基因 水平的表达增强有可能是吸烟刺激引起的。变态反应是否参 与任克水肿的发生尚未明确［9］。
中国眼耳鼻喉科杂志 2011 年 5 月第 11 卷第 3 期
声带任克水肿研究进展
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·综 述·
于金超 邵骏
【摘要】 任克水肿是一种良性声带疾病，临床特征为声带呈苍白色广基水肿性改变，组织学上表现为任克间隙内充满黏稠性 液体，基底膜增厚和水肿，无明显特征性组织学标记。病因至今未明确，可能包括吸烟、声音滥用、胃食管反流等。任克水肿是否为 癌前病变，也存在着争议。任克水肿的治疗主要以手术为主，同时配合戒烟、声休、抗胃食管反流等辅助治疗。
2 病理变化
任克水肿的大体变化主要是声带苍白色的广基性肿胀，单 侧或双侧发生［2］。 2． 1 光学显微镜下的病理变化 光学显微镜下组织学变 化［2-3，10，17］有上皮角化和非典型增生、浅表固有层水 肿、“水 肿 湖”、基底膜增厚、纤维化、纤连蛋白沉积、胶原蛋白和弹性蛋白 紊乱、血管充 血、血 管 外 红 细 胞、细 胞 外 结 构 紊 乱、炎 性 浸 润。 Jovanovic 等［18］报道，应用亚甲蓝染色在接触显微喉镜下发现 任克水肿的标本中发现特有的“蓝线”。上皮角化过度和角化 不足两者相当，上皮角化程度与其他良性声带疾病相比无明显 差异。声带上皮的非典型增生分为 3 种： 轻度、中度和重度，结 合上皮角化和原位癌可作为任克水肿分级的标准，可用来判断 其是否为癌前病变。任克水肿大多数均有基底膜增厚和水肿。 “水肿湖”的形成、血管充血和血管外红细胞及细胞外结构紊乱 在某种程度上有一定的特异性。Jovanovic 等［18］认为声带黏膜 亚甲蓝染色活体组织中发现纵向分布的“蓝线”可作为任克水 肿的特异性标记，其参考价值有待进一步的研究考证。 2． 2 电子显微镜下的病理变化 Martins 等［10］应用透射电子显 微镜和扫描电子显微镜技术研究任克水肿的病理变化。透射电 镜下示： 所有标本的细胞连接间有非结晶性物质存在、细胞间隙 增宽，细胞间连接减少，异常桥粒，基底膜细胞形态学变化； 部分 标本的基底膜或基底膜下有致密性电子物质沉积，基底膜增厚。 扫描电子显微镜下的变化有： 鳞状上皮呈多角形排列，一些伴有 细胞脱落，间桥少，并有不规则的间桥存在，黏膜微剥离。
1 病因学研究
1． 1 吸 烟 吸 烟 作 为 任 克 水 肿 的 病 因 已 被 很 多 学 者 接 受［2，4-6，12］。烟雾是一种强氧化剂［4］，作用于声带组织 可 增 加 声带成纤维细胞外氧自由基水平，从而降低声带成纤维细胞增 殖和转移并有浓度依赖性［4］。Branski 等［4］研究常规嗓音外科 学手术切除标本，患者为任克水肿吸烟者和声带息肉的非吸烟 者，建立声带传代 成 纤 维 细 胞 系 和 肺 组 织 成 纤 维 细 胞 系 ，细 胞 外利用二氯荧光黄衍生物定量测定活性氧的合成，ELISA 检测 声带成纤维细胞暴露于不同浓度烟雾凝集物后上清液中血红 素加氧酶-1（ heme oxygenase-1，HO-1） 的活性，体外细胞划痕实 验和单溶液细胞分析技术分别测量成纤维细胞的转移与增殖。 结果发现任克水肿有吸烟史患者的 HO-1 水平表达高于非吸烟 患者的 5 倍，表达水平的增高与吸烟所致的氧化应激有关，是 发病过程中的一种保护机制。体外实验证明，不同的烟雾凝集 物浓度与声带成纤维细胞变化之间存在着正相关。Marcotullio 等［5］报道 125 例双侧任克水肿患者，其中 113 例患者每日吸烟 不少于 20 支。研究表明每日吸烟数和烟龄与任克水肿的组织 学严重程度呈正相关，而烟龄在任克水肿发生中的影响比每日 吸烟量更大。Zeitels 等［6］报道 20 例任克水肿患者，其中 18 例 为吸烟者，认为吸 烟 是 任 克 水 肿 的 一 个 危 险 因 素，可 以 增 加 任 克水肿的易感性并加速进展。 1． 2 声音滥用 任克间隙参与发声过程［13］，声音滥用可导致 声带黏膜损伤［14］。声音滥用是否为任克水肿的病因存在着争
作者单位： 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031 通讯作者： 邵骏（ Email： shaojun99@ hotmail． com）
议。Zeitels 等［6］通过病史回顾性分析和声学测量 20 例任克水 肿患者，认为声音 滥 用 和 过 度 使 用 是 任 克 水 肿 的 一 个 病 因 ，并 且与吸烟和胃食管反流呈协同作用，并提议声休与戒烟的联合 治疗会更有利于疾病康复。Behlau 等［14］报道 1 例职业演员声 带撕裂的病例，伴有左侧声带任克水肿。此演员为声音过度使 用，致使任克水肿 发 生，并 由 于 水 肿 的 声 带 继 续 运 动 发 生 声 带 撕裂。Hantzakos 等报道［2］与此观点相同。Dursun 等［12］认为声 休可以改善症状。而 Marcotullio 等［5］报道的 125 例任克水肿患 者中仅有 6 例有声音滥用史，1 例为歌手，其余 5 例为教师，这 6 例 患 者 均 有 长 期 大 量 吸 烟 史，认 为 声 音 滥 用 不 是 任 克 水 肿 的 病因。 1． 3 胃食管反流 Chung 等［1］报道 110 例声带良性黏膜病变 患者，其中任克水肿患者 20 例（ 男性 5 例、女性 15 例） ，同时设 置对照组为 200 例主诉胃食管反流症状的非声带良性黏膜病 变患者，进行 24 h 食管 pH 值连续监测，用反流症状指数和反 流分数评分来评价胃食管反流。结果显示任克水肿组的胃食 管反流为 90% ，对照组中的胃食管反流为 65% 。任克水肿患 者有胃食管反流明显高于对照组（ P = 0． 016，卡方检验） ，因此 认为胃食管反流是任克水肿的一个高危因素。Zeitels 等［6］ 报 道了 19 例任克水肿患者均有不同程度的胃食管反流，且控制 胃食管反流可以避免任克水肿复发，亦认为胃食管反流是发生 任克水肿的一个高危因素。Dursun 等［12］ 报道的 15 例患者中 有 4 例伴有胃食管反流，服用抗胃酸药物控制胃食管反流可以 改善任克水肿，认 为 其 是 任 克 水 肿 的 一 种 危 险 因 素，对 于 有 胃 食管反流的患者同时进行抗胃酸治疗可以增加手术的成功率。 也有学者对胃食管反流在任克水肿发病中的作用提出了质疑。 Marcotullio 等［5］报道 125 病例中仅 3． 2% 有胃食管反流史，并且 这些任克水肿患者大多同时有长期吸烟史，不赞同胃食管反流 是任克水肿的病因，认为胃食管反流是否为任克水肿的一种病 因需要进一步的研究。 1． 4 其他 国外文献报道任克水肿多见于女性患者，因此有 学者提出声带上有雌激素受体，认为激素作用于声带上可以导 致疾病发生，但应用免疫组织化学技术未检测到声带上存在性 激素受体（ 雌激素受体-α、雌激素受体-β、孕激素受体和雄激素 受体） ［7］。甲减也是任克水肿的病因之一［8］，Tsikoudas 等［15］ 通过激素替代疗法研究发现任克水肿的发生与甲状腺功能无 关，认为甲减与 任 克 水 肿 无 关。声 带 沟、先 天 性 喉 蹼 等 解 剖 异 常可导致声带良性疾病的发生，但无直接证据证明是任克水肿
3 诊断标准
任克水肿的临床诊断主要依赖于检查者的经验，诊断大多 是以病变的形态为依据。病理学诊断尚无统一标准。有人将 大量的肿胀血管、极少的纤维化和明显的上皮角化作为任克水 肿的诊断标准； 有人将基底膜的增厚、“水肿湖”、血管外红细胞 和黏膜下血管壁的不断增厚作为诊断标准。任克水肿的病理 学分级可分为 4 级［5］： 0 级，无上皮性 病 变； 1 级，上 皮 增 生 和 （ 或） 角化，伴或不伴有轻度非典型增生； 2 级，中度非典型性增 生； 3 级，重度非典型性增生或原位癌。至今尚无特异性的病理 学特征，病理诊断标准仍需进一步研究。
wk.baidu.com4 治疗
4． 1 非手术治疗 大多数学者主张吸烟患者戒烟［6，12］，戒烟 与手术治疗有协同作用。戒烟后，复发率亦减少。多数学者主 张 任 克 水 肿 患 者 术 后 声 休，但 声 休 时 间 的 长 短 存 在 着 不 同 观
点。Zeitels 等［6］主张患者术后严格声休 10 d，然后在言语病理 学家的指导下逐步减少声休程度至正常发音，这一过程需要 3 周左右。Dursun 等［12］手术治疗 15 例任克水肿患者，术后严格 声休 10 d，再轻微声休 10 d，认为声休对治疗具有积极性作用。 Remacle 等［19］认为严格声休时间为 8 d，在言语治疗师的指导 下，逐渐恢复声音。Sant＇Anna 等［20］主张声休时间为 7 d。伴有 胃食管反流的患者应用质子泵抑制剂抗酸治疗［6，12，20］，抗酸治 疗对治疗伴有胃食管反流的任克水肿具有积极性作用。其他 治疗有雾化 类 固 醇 激 素［19］。 非 手 术 治 疗 单 独 应 用 疗 效 不 佳， 往往作为手术治疗的辅助治疗。 4． 2 手术治疗 手术是任克水肿的首选治疗方案，目的在于 适当地切除病变组织以最大限度地改善声音质量，同时不损伤 声韧带［12］。手术治疗 方 法 包 括 黏 膜 剥 脱 术、显 微 吸 切 术、CO2 激光术、显微微瓣术等。 4． 2． 1 黏膜剥脱术［21］ 黏膜剥脱术是一种比较古老和粗糙 的喉内手术，最早由 1934 年 Lore 报道应用于猫的声带黏膜和 2 例任克水肿患者。以后逐渐成为任克水肿的常规治疗方法。 黏膜剥脱术术后的长期随访疗效不佳，大多数患者术后嗓音质 量无改善，术 后 复 发 率 高［22］。 近 年 来 保 留 一 定 黏 膜 上 皮 和 浅 表固有层的微瓣切除术对治疗任克水肿具有明显优势，手术在 显微镜下操作，放 大 的 声 带 影 像 更 有 利 于 精 细 操 作，术 后 恢 复 快，声音改善较好。 4． 2． 2 显微吸切术 Sant＇Anna 等［20］ 报道应用显微吸切装置 治疗 5 例患者，术后 6 个月无复发。术中吸引时应小心保留正 常的或体积略大的浅表固有层深部，以避免纤维化和医源性声 带瘢痕的形成。Honda 等［23］应用显微吸切装置治疗 17 例重度 任克水肿，术后 7 d 内重复喉镜检查，术后 2 ～ 3 个月进行嗓音 声学特性评价。术后 GRBAS 评估标准 G、R、B、S 评分显著改 善，微扰值得到 显 著 改 善，基 频 显 著 高 于 术 前 水 平。 显 微 吸 切 术手术时间短，对固有层的损伤小。用冷器械切除浅表固有层 黏液样间质比显微吸切术更容易，术中可以两者联合使用。 4． 2． 3 CO2 激光手术 Dursun 等［12］报道，应用 CO2 激光和冷 器械切除联合治疗 15 例职业用音者任克水肿并在术后进行了 一年随访，术中切除多余的黏膜组织可改善声音质量和减少复 发； 但同时为防止上皮基底膜与声韧带粘连，切除的黏膜和浅 表固有层 不 宜 过 多。 一 年 随 访 无 复 发，无 并 发 症 出 现。 术 后 1 年患者嗓音质量良好，GRBAS 评分显著改善，基频微扰和振 幅微扰、噪谐比显著改善。Remacle 等［19］报道，应用 CO2 激光切 除 44 例任克水肿，小范围和小能量的激光达到相同的治疗效 果，把其对周围 的 损 伤 降 低 到 最 小，手 术 效 果 得 到 了 改 善。 术 中为避免损伤声 韧 带，选 用 单 脉 冲 模 式。切 除 多 余 的 黏 膜，以 保证声带外 形。最 后 用 纤 维 胶 覆 盖 切 除 组 织 或 复 位 黏 膜 瓣。 除了 CO2 激光外，也有人应用 KTP 激光治疗任克水肿。KTP 激 光 主 要 是 凝 固 血 管，而 任 克 水 肿 患 者 主 要 是 黏 膜 下 的 弥 漫 水 肿，因此治疗作用不大［24-25］； 但损伤小，且可减少术中出血，可 配合冷器械进行任克水肿治疗。 4． 2． 4 显微微瓣术 术中应用冷器械形成黏膜微瓣，从而避 免 了 对 声 带 组 织 的 过 多 切 除，有 利 于 患 者 术 后 声 音 质 量 的 恢