弥漫性轴索损伤后继发性轴索断裂的发生机制
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
［ 9］
�
二, 环氧化酶2 ra c hi d o n i c a ci d ， A A ) 转化为前列腺素的一种关键酶， 1, 环氧化酶是花生四烯酸( a 该 酶有两种同 工酶: 环氧化酶环氧 化酶2 ( c yclo o x ygen a se 2 ， C OX 2 ) �其中， C OX 2 广泛表达于中枢神经系统细胞内， 通过影响前列 腺素类物质 的效应, 调节谷氨 酸盐 A I 后， 2 表达明显 增加， 的释放, 血管舒缩功能以及神经内分泌功能对大脑功能发 挥重要 的影响� D 损伤部 位 C OX 使来 源于 受损细胞膜的 A A 转化为作用于血管的前列腺素类物质�钙离子涌入而导致大量生成的 A A 也为 C OX 2 提供底物， 进 而引起 活性氧的大量产生�活性氧的急剧增加所产生的氧自由 基可破 坏脑白 质血脑 屏障中的 紧密连 接部使 其通透性 增加， 加 剧脑 水肿
［ 4］ ［ 3 ］ ［ 2］
� 本文就 DA I 后继 发性轴索断裂的相关机制进行综述�
� 而大 量钙离子 浓度增 加可激 活钙调 起钙离 子水 平的升 高， 启动 一系 列继发 性细 胞反应 �
如维持离子平衡和钙离子缓冲系统的能量需求增加 ， 可 引起活性 氧增多， 破 坏细胞 重要成分 如核酸, 蛋 白, 脂 质膜等， 从 而损 害神经元功能�钙离子超载可通过激活钙蛋白酶途径破坏轴索结构 ， 使细胞 骨架蛋白， 如微管 相关蛋白, 膜收缩 蛋白, 微管蛋 白等降解， 引起轴索运输障碍， 最终导致轴索 球形成
� 3 2 5 8�
中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2 01 1 年 6 月第 5 卷第 1 1 期
C hin JCl i n i ci a n s( E l ec t ro n i c E d i t i o n )， J un e1， 2 01 1 ， Vo l .5 ， N o .1 1
� 综述 �
［ 10 ］ ［ 1 1］ � DA I 后大量释放的前列 腺素类物质还可以影响神经胶质细胞的功能， � C OX 2 表达的增强 还可 调节其 增殖能力
以引起兴奋性谷氨酸能神经递质的过度释放 ， 导致突触传递功能障碍�动物实验证实 C OX 2 的催化产物前列腺 素 E 2 可增强
［ 1 2］ N D 天冬氨酸介 导的神经毒性作用， �G l u 释 放增多可 引起以 下改变: ( 1 ) 作用 于细胞 膜上 甲基使谷氨酸( G lu ) 大 量释放
［7 ］
�
［ 8 ］
应用钙成像技术观察了大鼠神经元牵 拉损伤后轴 索内
钙离子浓度的变化规律 ， 结果发现伤后 2 h 钙离子浓度即开始明显增加， 2 4 h 达到峰值， 但在 48 h 则未见进一步的增加�而轴 48 h 神经丝结构紊乱 达到高峰， 索损伤部位神经丝在伤后 2 4 h 呈现轻度紊乱， 伤后 72 h 损伤部位 约 91 % 损伤的轴索 束发生 断裂
［5］
� 正常情况 下， AI 后 线粒体 对钙离 子的亲和 性和摄 取速度 非常低� D
［6 ］
钙离子的大量涌入， 引起线粒体肿胀， 从而加重轴索损伤 �D A I 后 钙离子水平的升高也可通过与钙调蛋白联合作用降解微管 ， 此外， 钙离子还可通过阻碍微管聚合或加速微管蛋白 亚单位 解聚造 成微管 形成结构 的破坏 � DA I 后细 胞内钙 离子浓 度增 高， 还可以诱发线粒体膜通透性转换孔开放， 引起三 磷酸腺苷合成下降 ， 细胞 色素 C 释 放�细胞色 素 C 的 大量释 放使线 粒体 呼吸链崩解， 同时激活钙蛋白酶， 致使细胞骨架破坏 和继发 性轴索 断裂�此外， 钙 离子过 度内流还 可以通 过激活 半胱氨酸 蛋 白酶， 使损伤轴索的细胞骨架降解， 导致轴索的肿胀断裂 和轴索球形成 a a l等 损伤后轴索内钙离子稳态的变化具有一定的时间规律 �St
u 释放， 的亲离子型受体， 使膜对钙离子的通透性增强， 钙 离子大量内流， 而钙离 子内流又进 一步引起 G l 形成 正反馈机制 导致 神经元损伤; ( 2 ) 激活黄嘌呤氧化酶产生氧自由基， 还可通过细胞内钙离子超载导致磷脂酶 A 2 的活化， A A 释放增多， A A 在进 一步代谢过程中也伴有氧自由基的生成 ， 加重脑组织损伤� 三, 代谢性谷氨酸盐受体 uR ) 在中枢神经系统中， 谷氨酸盐是一种主要的兴奋性神经递质， 参与细胞多 种功能过程 �亲代谢性 谷氨酸盐受 体( m G l � � 是 G 蛋白偶联受体， � 分为三组: G ro u p , 和 �DA I 后， G ro up 和 表达增 加， 而 G ro up � G ro up 与 DA I 后继发性轴索断裂有关�F ei 等［1 4］发现 DA I 后 G ro up 的表达 减少［1 3］ � 目前 研究 发现 的表达 1 2 h 开始增加 ， 2 4 h 达到最大值�DA I 后 G ro up
弥漫性轴索损伤后继发性轴索断裂的发生机制
侯雷 冯东福
i f f us ea xo n a li n j ury， DAI) 是在特殊外力作用下发生 的以神经元 轴索断裂为 主要特征的 弥漫性 脑损伤 ， 弥漫性轴索损伤( d 是导致颅脑损伤患者死亡, 重残和植物状态生存的最常见原因之一［1 ］� 根据伤 后轴索断裂 的病理过程 ， DA I 可分为原发 性轴 索断裂和继发性轴索断裂�原发性损伤是由于机械性损 伤直接 导致的 轴索离 断， 而继发 性损伤则 是由于 损伤后 一系列 生化 和细胞反应导致的延迟性轴索断裂 一, 钙离子和钙蛋白酶 A I 后继发性轴索损伤的基本病理机 制之一 ， 细胞内钙离子稳态的破坏是 D 由 于轴索 膜上的电 压门控 性钠通 道对机械 性 损伤非常敏感， 轴膜受损后快速激活电压门控性钠通道， 继而通过钠钙 交换机制引 起轴索内钙 离子浓度 急剧增 高�此外， 在 轴索受损后部分钙离子也可直接通过钠离子通道进入轴 索 43 磷酸化， 关蛋白从而引起生长锥突起回缩
�
二, 环氧化酶2 ra c hi d o n i c a ci d ， A A ) 转化为前列腺素的一种关键酶， 1, 环氧化酶是花生四烯酸( a 该 酶有两种同 工酶: 环氧化酶环氧 化酶2 ( c yclo o x ygen a se 2 ， C OX 2 ) �其中， C OX 2 广泛表达于中枢神经系统细胞内， 通过影响前列 腺素类物质 的效应, 调节谷氨 酸盐 A I 后， 2 表达明显 增加， 的释放, 血管舒缩功能以及神经内分泌功能对大脑功能发 挥重要 的影响� D 损伤部 位 C OX 使来 源于 受损细胞膜的 A A 转化为作用于血管的前列腺素类物质�钙离子涌入而导致大量生成的 A A 也为 C OX 2 提供底物， 进 而引起 活性氧的大量产生�活性氧的急剧增加所产生的氧自由 基可破 坏脑白 质血脑 屏障中的 紧密连 接部使 其通透性 增加， 加 剧脑 水肿
［ 4］ ［ 3 ］ ［ 2］
� 本文就 DA I 后继 发性轴索断裂的相关机制进行综述�
� 而大 量钙离子 浓度增 加可激 活钙调 起钙离 子水 平的升 高， 启动 一系 列继发 性细 胞反应 �
如维持离子平衡和钙离子缓冲系统的能量需求增加 ， 可 引起活性 氧增多， 破 坏细胞 重要成分 如核酸, 蛋 白, 脂 质膜等， 从 而损 害神经元功能�钙离子超载可通过激活钙蛋白酶途径破坏轴索结构 ， 使细胞 骨架蛋白， 如微管 相关蛋白, 膜收缩 蛋白, 微管蛋 白等降解， 引起轴索运输障碍， 最终导致轴索 球形成
� 3 2 5 8�
中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2 01 1 年 6 月第 5 卷第 1 1 期
C hin JCl i n i ci a n s( E l ec t ro n i c E d i t i o n )， J un e1， 2 01 1 ， Vo l .5 ， N o .1 1
� 综述 �
［ 10 ］ ［ 1 1］ � DA I 后大量释放的前列 腺素类物质还可以影响神经胶质细胞的功能， � C OX 2 表达的增强 还可 调节其 增殖能力
以引起兴奋性谷氨酸能神经递质的过度释放 ， 导致突触传递功能障碍�动物实验证实 C OX 2 的催化产物前列腺 素 E 2 可增强
［ 1 2］ N D 天冬氨酸介 导的神经毒性作用， �G l u 释 放增多可 引起以 下改变: ( 1 ) 作用 于细胞 膜上 甲基使谷氨酸( G lu ) 大 量释放
［7 ］
�
［ 8 ］
应用钙成像技术观察了大鼠神经元牵 拉损伤后轴 索内
钙离子浓度的变化规律 ， 结果发现伤后 2 h 钙离子浓度即开始明显增加， 2 4 h 达到峰值， 但在 48 h 则未见进一步的增加�而轴 48 h 神经丝结构紊乱 达到高峰， 索损伤部位神经丝在伤后 2 4 h 呈现轻度紊乱， 伤后 72 h 损伤部位 约 91 % 损伤的轴索 束发生 断裂
［5］
� 正常情况 下， AI 后 线粒体 对钙离 子的亲和 性和摄 取速度 非常低� D
［6 ］
钙离子的大量涌入， 引起线粒体肿胀， 从而加重轴索损伤 �D A I 后 钙离子水平的升高也可通过与钙调蛋白联合作用降解微管 ， 此外， 钙离子还可通过阻碍微管聚合或加速微管蛋白 亚单位 解聚造 成微管 形成结构 的破坏 � DA I 后细 胞内钙 离子浓 度增 高， 还可以诱发线粒体膜通透性转换孔开放， 引起三 磷酸腺苷合成下降 ， 细胞 色素 C 释 放�细胞色 素 C 的 大量释 放使线 粒体 呼吸链崩解， 同时激活钙蛋白酶， 致使细胞骨架破坏 和继发 性轴索 断裂�此外， 钙 离子过 度内流还 可以通 过激活 半胱氨酸 蛋 白酶， 使损伤轴索的细胞骨架降解， 导致轴索的肿胀断裂 和轴索球形成 a a l等 损伤后轴索内钙离子稳态的变化具有一定的时间规律 �St
u 释放， 的亲离子型受体， 使膜对钙离子的通透性增强， 钙 离子大量内流， 而钙离 子内流又进 一步引起 G l 形成 正反馈机制 导致 神经元损伤; ( 2 ) 激活黄嘌呤氧化酶产生氧自由基， 还可通过细胞内钙离子超载导致磷脂酶 A 2 的活化， A A 释放增多， A A 在进 一步代谢过程中也伴有氧自由基的生成 ， 加重脑组织损伤� 三, 代谢性谷氨酸盐受体 uR ) 在中枢神经系统中， 谷氨酸盐是一种主要的兴奋性神经递质， 参与细胞多 种功能过程 �亲代谢性 谷氨酸盐受 体( m G l � � 是 G 蛋白偶联受体， � 分为三组: G ro u p , 和 �DA I 后， G ro up 和 表达增 加， 而 G ro up � G ro up 与 DA I 后继发性轴索断裂有关�F ei 等［1 4］发现 DA I 后 G ro up 的表达 减少［1 3］ � 目前 研究 发现 的表达 1 2 h 开始增加 ， 2 4 h 达到最大值�DA I 后 G ro up
弥漫性轴索损伤后继发性轴索断裂的发生机制
侯雷 冯东福
i f f us ea xo n a li n j ury， DAI) 是在特殊外力作用下发生 的以神经元 轴索断裂为 主要特征的 弥漫性 脑损伤 ， 弥漫性轴索损伤( d 是导致颅脑损伤患者死亡, 重残和植物状态生存的最常见原因之一［1 ］� 根据伤 后轴索断裂 的病理过程 ， DA I 可分为原发 性轴 索断裂和继发性轴索断裂�原发性损伤是由于机械性损 伤直接 导致的 轴索离 断， 而继发 性损伤则 是由于 损伤后 一系列 生化 和细胞反应导致的延迟性轴索断裂 一, 钙离子和钙蛋白酶 A I 后继发性轴索损伤的基本病理机 制之一 ， 细胞内钙离子稳态的破坏是 D 由 于轴索 膜上的电 压门控 性钠通 道对机械 性 损伤非常敏感， 轴膜受损后快速激活电压门控性钠通道， 继而通过钠钙 交换机制引 起轴索内钙 离子浓度 急剧增 高�此外， 在 轴索受损后部分钙离子也可直接通过钠离子通道进入轴 索 43 磷酸化， 关蛋白从而引起生长锥突起回缩