糖代谢异常与AD
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糖代谢异常与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）
中老年人群 进行性记忆衰退、行为和精神 异常等。 病理改变 皮质和海马萎缩、神经元丧失， 突触变性和丧失。
细胞外老年斑(Aβ斑)沉积和神经元内神经原 纤维缠结(tau蛋白异常磷酸化)。
AD病因多样
★ 老年高龄 ★ 遗传因素：APP、PS1、PS2、APOEε4 、ET、
Wnt
PI3-K
Aβ胞外运输
IDE降解 Aß形成 GSK-3α PKB GSK-3ß
tau 蛋 白 过 度 磷 酸化
BACE1
我们的研究显示：DM大鼠脑组织中BACE1、 Aβ 表达较正常大鼠显著增高。但今年Sato认为DM患者 脑Aβ沉积并未增加，而是胰岛素信号通路受损。 在神经元，胰岛素信号转导对调节突触功能和神经 元敏感性、tau蛋白磷酸化起了关键作用。 但其确切的细胞代谢信号通路(MAPK/ER …/BACE1 、 PI-3K/Akt…/ BACE1/ Aβ、Wnt/…/ Aβ或CDK/…/ Aβ) ?
作者 年份 Hisayama 1995 Gregg 2000 Logroscino 2004 Cukierman 2005 Hayden 2006 Lu FP 2009 Hsu CC 2011 Yasunori 2011 我们课题组 2012 AD VD 2.18 倍 2.77倍 1.7倍 大样本前瞻性 1.7倍 大样本前瞻性 1.2-1.5倍 1.33倍 2.23倍 1.39倍 2倍 增加65%，32%发生CI 203例DM患者CI有18例，发生率为8.9%， 可疑CI有78例，为38.4%
2000年以后我国DM呈快速增长趋势，每天都有约16000人成为糖尿病患者，有约3000人死于由糖尿病 引起的各种并发症。华人糖尿病前期转化成糖尿病的危险居世界前列，高达10%，是世界平均值5%的2 倍。
二、影响T2DM认知和发生痴呆的高危因素
病程>15年的DM患者； 血糖控制不佳：高血糖发作 >1 次的患者痴呆风险 增加75%；DM酮症酸中毒患者的痴呆风险最高； 年龄(60-70岁发病的DM患者认知能力损害显著)； 未用任何药物治疗T2DM发生率高；使用胰岛素治 疗者认知功能下降的危险比非胰岛素治疗组略高； 合并抑郁的患者； 中年肥胖、体重增加、高血糖和T2DM； 遗传因素：携带apoEε4等位基因DM患者(5倍)； 合并高血压、高脂血症患者。
中晚期DM患者症状多，出现多系统、多器官损伤和功能障碍。 人体对胰岛素敏感性降低、发生胰岛素抵抗。常伴有高血压、 高脂血症、体型肥胖等。
T2DM与AD发病间有关联吗？
一、临床发现
1. AD患者中糖代谢异常者较多
散发性AD(SAD)患者中81%患2型糖尿病(T2DM)，或高血 糖或高胰岛素血症。正常老人如有高胰岛素水平则认知功能易 于恶化。病程长的DM患者可出现轻到中度认知功能损害，其中 10%发展为SAD。
Streen E, Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimer’s Dis,2005,7:63 Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7
目前已知胰岛素和IGF-1细胞信号通路有4条。@ 胰岛素信号转导障碍引起糖代谢障碍、突触前神经元 Ach合成明显减少、ATP和乙酰辅酶A大量减少（下降 约50%），导致Ach产生减少。ATP减少激活ERK36和 40蛋白激酶活性，胰岛素失去对糖原合成激酶-3α(
GSK-3β)的控制，使tau蛋白过度磷酸化。
胰岛素降解酶(IDE)：IDE的底物是胰岛素和
Aβ, 作为Aβ竞争性结合底物的胰岛素可抑制 Aβ降解,加重中枢神经元Aβ沉积。
AGEs 、RAGE是和糖代谢、脂质代谢有关的 物质。AGEs与RAGE相互结合（受体占领激 活）能启动正反馈回路增加RAGE表达。
IDE、低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)、
高血糖诱导微血管病变 致终末器官损害 微血管病变 脑血管意外
胰岛素抵抗
DM的认知损害
C肽缺失 Absence of C-peptide 低血糖
ApoEε4等位基因缺失
高血糖致脑血管病变
慢性高血糖和晚期糖基化终末产物(RAGEs)表达增 加参与了机体的衰老过程。
体内多种蛋白质糖基化引起血管通透性增加、血管基膜增厚 和细胞外基质积聚等。 AGEs可损伤血管内皮功能,继发AS,CBF减少,造成多发性 或局部缺血性脑梗死。 DM长期慢性的糖代谢异常造成微血管壁损伤是构成CI的发病 基础。 DM致脑血管重建，RAGE表达增加和淀粉样脑血管 病变(CAA)。AD增加RAGE表达、DM加重CAA。
年龄、遗传(家族性10%，基因遗传1%)、血 管性因素、CNS变性疾病、氧化应激和线粒 体受损，……。
各种原因导致β淀粉样蛋白(Aβ)聚集(Aβ斑)、 tau蛋白异常磷酸化致神经原纤维缠结、慢性 氧化应激和线粒体功能受损、细胞能量代谢改 变等，最后导致神经元和突触丧失。
2型糖尿病(T2DM)
中老年人群 早期DM (三多一少)症状多不典型。
BACE1、 FTDP-17、TNF-α、NF-κB、NOS、CDK5等众 多疾病相关基因
★ 血管性危险因素： 血压异常、心脑卒中、高血脂、
高同型半胱氨酸血症，等 ★ 内分泌异常：甲低、DM
★ 低教育水平 ★ 女性： 雌激素水平下降 ★感染,头部外伤史： ★不良生活习惯：酒、铝、铅中毒，吸烟等
AD发病机制复杂
1） PI3K信号通路
给雄性SD大鼠注射胰岛素和PI3K抑制剂Wortmannin 观察其对PI3K/Akt信号通路的激活与抑制作用，观察 PI3K/Akt信号通路对海马神经元BACE1表达的影响。 结果 注射胰岛素的海马PI3K信号通路下游信号分 子Akt表达增加，Akt ser473位点磷酸化水平上调， GSK-3α磷酸化水平降低，而成熟的BACE1及其裂解 产物βCTF(C99)表达下调，Aβ表达减少。 @ Wortmannin组的PI3K下游信号分子pAkt、Akt表达 明显被抑制，磷酸化GSK-3α表达增加，同时成熟的 BACE1和βCTF的表达较对照组上调，Aβ表达增加。
四、机制探讨
当人体胰岛细胞受到免疫系统攻击无法生产胰岛素 时,T1DM发生。 当人体对胰岛素敏感性降低发生胰岛素抵抗时 T2DM发生。 当大脑中掌管记忆的神经突触缺乏胰岛素和胰岛素 样生长因子-1(IGF-1)、 IGF-12及其受体降低时,是 否有又一种类型的糖尿病发生?（T3DM ？？）
胰岛素信号转导障碍时Aβ在细胞内积聚形成可溶性 Aβ寡聚体，与胰岛素竞争结合胰岛素受体使之脱敏， 影响突触传递和胰岛素信号转导、启动凋亡级联反应。 故SAD其实也属胰岛素抵抗,属于T2DM范畴。
胰岛素信号转导通路及与AD的可能相关机制
Insulin/IGF Insulin/IGF 受 体 MAPK 细胞膜 CDK-5
三、 临床特点
T2DM患者认知功能损伤主要特点 控制操作能力(Trail-Making Test parts A and C)显著低于对 照组,提示前额叶执行功能轻度受损； 词语记忆损伤； 学习能力下降； 事件相关电位P300潜伏期延长； 记忆、计算能力等损害出现较晚。 认知损伤程度与血糖和胰岛素水平相关，也受高血 压等共病因素的影响。 控制糖代谢可改善认知功能。
(1)反复发生泌尿系统感染，尿有异味，尿后有蚂蚁群集; (2)中老年人出现排尿困难; (3)餐后2～3h出现饥饿感，并伴手抖、心慌、出冷汗等症状。 (4)男性阳痿; (5)下肢血管缺血坏疽，容易烫伤或伤口不愈; (6)反复发生疖肿和牙周炎; (7)妇女患顽固的外阴瘙痒及霉菌性外阴阴道炎; (8)无明显诱因的疲乏无力; (9)有周围神经炎，手臂有麻木感，皮肤有蚁行感; (10)饭量增加，但体重减轻;
发病年龄：T2DM与AD均发生在中老年人群
DM发病率3%-5% 40岁以后DM增多 60-69岁4.27%(达高峰) 70-79岁为4.13% 80岁以上为3.75% 9240万DM（ 9.7% ） 前期DM患病率15.5%(1.48亿） AD发病率1% 65岁人群为5%(3%-7%) 70岁以上10%， 80岁以上约30% 600-800万
CVD引起的多发性脑梗死和缺血性脑白质损伤是 患者发生VD，也是AD的主要原因。
高血糖致中枢神经细胞损伤
引起线粒体功能障碍,增加线粒体释放细胞色素C进 入细胞质,并进一步激活Leabharlann Baidu亡相关蛋白Caspase23 引 起神经细胞凋亡(Muranyi等和Li，2009) 。
醛糖还原酶活性显著增高,使葡萄糖转化为山梨醇增 加,过多的山梨醇在体内积累可引起细胞高渗和水肿, 从而造成神经细胞损伤。 tau蛋白和Aβ发生非酶糖基化,形成AGEs,后者通过 受体途径刺激免疫应答反应或直接产生氧化损伤,终 致神经细胞功能障碍甚至死亡。
2. T2DM患者中出现认知功能损害者较无DM患者多
美国一项纵向研究报告对16806例老年T2DM随访7年, 共有 2502例(14.89%)发生痴呆，比无DM者患痴呆概率高30%-65%
Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7
DM患者较无DM者发生痴呆的危险性增加
RAGE和LRP
与AD的相关，在BBB上 RAGE 把Aβ从血液转运到脑内的功能；而LRP把Aβ 从脑内转运到血液，LRP也影响着APP及Aβ肽 代谢。
3. 胰岛素及其信号转导途径异常
胰岛素可增加APP,具神经保护作用；是CNS具营养 作用的激素；作为神经调质胰岛素能直接调整突触的 可塑性、增强突触传递，影响神经递质释放与吸收、 改善学习和记忆。胰岛素受体增敏剂可以改善认知和 学习功能。 胰岛素控制APP在内质网和Golgi器的转运，促进Aβ 从ER和Golgi器输入，上调IDE，增加对Aβ的降解， 减少细胞外sAPPα和Aβ42的沉积。胰岛素可调节细 胞骨架相关基因的表达。 胰岛素抵抗时胰岛素信号调节系统异常引起神经退行 病变。
蔡志友，晏勇。淀粉样前体蛋白β位分解酶1与β-淀粉样蛋白在糖尿病大鼠脑组织中的表达及行为学相关性 解剖学报 2010，41（1）：32-36 李洁颖，晏勇，蔡志友，等。胰岛素信号通路磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶对海马神经元β-淀粉样前体蛋白 裂解酶1表达的影响 中华神经科杂志 2009；42（11）：737-741 Sato N, Role of Insulin Signaling in the Interaction Between Alzheimer Disease and Diabetes Mellitus: A Missing Link to Therapeutic Potential. Curr Aging Sci. 2011 Jan 14
Hsu CC, Wahlqvist ML, Lee MS, J，et al. Incidence of dementia is increased in type 2 diabetes and reduced by the use of sulfonylureas and metformin. J Alzheimers Dis. 2011 ，24(3):485-93.
3.T2DM和AD发病有共性 T2DM
发病年龄 伴随疾病 中老年人群 动脉粥样硬化 冠心病 高血压 高血脂 高血糖 认知损害
AD
备注
共存
中老年人群 发病率均随年龄增加而增高 动脉粥样硬化 冠心病 AD与老龄人代谢综合征相关 高血压 高血脂 高血糖 T2DM，代谢综合症
Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7 Streen E, Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimer’s Dis,2005,7:63
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）
中老年人群 进行性记忆衰退、行为和精神 异常等。 病理改变 皮质和海马萎缩、神经元丧失， 突触变性和丧失。
细胞外老年斑(Aβ斑)沉积和神经元内神经原 纤维缠结(tau蛋白异常磷酸化)。
AD病因多样
★ 老年高龄 ★ 遗传因素：APP、PS1、PS2、APOEε4 、ET、
Wnt
PI3-K
Aβ胞外运输
IDE降解 Aß形成 GSK-3α PKB GSK-3ß
tau 蛋 白 过 度 磷 酸化
BACE1
我们的研究显示：DM大鼠脑组织中BACE1、 Aβ 表达较正常大鼠显著增高。但今年Sato认为DM患者 脑Aβ沉积并未增加，而是胰岛素信号通路受损。 在神经元，胰岛素信号转导对调节突触功能和神经 元敏感性、tau蛋白磷酸化起了关键作用。 但其确切的细胞代谢信号通路(MAPK/ER …/BACE1 、 PI-3K/Akt…/ BACE1/ Aβ、Wnt/…/ Aβ或CDK/…/ Aβ) ?
作者 年份 Hisayama 1995 Gregg 2000 Logroscino 2004 Cukierman 2005 Hayden 2006 Lu FP 2009 Hsu CC 2011 Yasunori 2011 我们课题组 2012 AD VD 2.18 倍 2.77倍 1.7倍 大样本前瞻性 1.7倍 大样本前瞻性 1.2-1.5倍 1.33倍 2.23倍 1.39倍 2倍 增加65%，32%发生CI 203例DM患者CI有18例，发生率为8.9%， 可疑CI有78例，为38.4%
2000年以后我国DM呈快速增长趋势，每天都有约16000人成为糖尿病患者，有约3000人死于由糖尿病 引起的各种并发症。华人糖尿病前期转化成糖尿病的危险居世界前列，高达10%，是世界平均值5%的2 倍。
二、影响T2DM认知和发生痴呆的高危因素
病程>15年的DM患者； 血糖控制不佳：高血糖发作 >1 次的患者痴呆风险 增加75%；DM酮症酸中毒患者的痴呆风险最高； 年龄(60-70岁发病的DM患者认知能力损害显著)； 未用任何药物治疗T2DM发生率高；使用胰岛素治 疗者认知功能下降的危险比非胰岛素治疗组略高； 合并抑郁的患者； 中年肥胖、体重增加、高血糖和T2DM； 遗传因素：携带apoEε4等位基因DM患者(5倍)； 合并高血压、高脂血症患者。
中晚期DM患者症状多，出现多系统、多器官损伤和功能障碍。 人体对胰岛素敏感性降低、发生胰岛素抵抗。常伴有高血压、 高脂血症、体型肥胖等。
T2DM与AD发病间有关联吗？
一、临床发现
1. AD患者中糖代谢异常者较多
散发性AD(SAD)患者中81%患2型糖尿病(T2DM)，或高血 糖或高胰岛素血症。正常老人如有高胰岛素水平则认知功能易 于恶化。病程长的DM患者可出现轻到中度认知功能损害，其中 10%发展为SAD。
Streen E, Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimer’s Dis,2005,7:63 Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7
目前已知胰岛素和IGF-1细胞信号通路有4条。@ 胰岛素信号转导障碍引起糖代谢障碍、突触前神经元 Ach合成明显减少、ATP和乙酰辅酶A大量减少（下降 约50%），导致Ach产生减少。ATP减少激活ERK36和 40蛋白激酶活性，胰岛素失去对糖原合成激酶-3α(
GSK-3β)的控制，使tau蛋白过度磷酸化。
胰岛素降解酶(IDE)：IDE的底物是胰岛素和
Aβ, 作为Aβ竞争性结合底物的胰岛素可抑制 Aβ降解,加重中枢神经元Aβ沉积。
AGEs 、RAGE是和糖代谢、脂质代谢有关的 物质。AGEs与RAGE相互结合（受体占领激 活）能启动正反馈回路增加RAGE表达。
IDE、低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)、
高血糖诱导微血管病变 致终末器官损害 微血管病变 脑血管意外
胰岛素抵抗
DM的认知损害
C肽缺失 Absence of C-peptide 低血糖
ApoEε4等位基因缺失
高血糖致脑血管病变
慢性高血糖和晚期糖基化终末产物(RAGEs)表达增 加参与了机体的衰老过程。
体内多种蛋白质糖基化引起血管通透性增加、血管基膜增厚 和细胞外基质积聚等。 AGEs可损伤血管内皮功能,继发AS,CBF减少,造成多发性 或局部缺血性脑梗死。 DM长期慢性的糖代谢异常造成微血管壁损伤是构成CI的发病 基础。 DM致脑血管重建，RAGE表达增加和淀粉样脑血管 病变(CAA)。AD增加RAGE表达、DM加重CAA。
年龄、遗传(家族性10%，基因遗传1%)、血 管性因素、CNS变性疾病、氧化应激和线粒 体受损，……。
各种原因导致β淀粉样蛋白(Aβ)聚集(Aβ斑)、 tau蛋白异常磷酸化致神经原纤维缠结、慢性 氧化应激和线粒体功能受损、细胞能量代谢改 变等，最后导致神经元和突触丧失。
2型糖尿病(T2DM)
中老年人群 早期DM (三多一少)症状多不典型。
BACE1、 FTDP-17、TNF-α、NF-κB、NOS、CDK5等众 多疾病相关基因
★ 血管性危险因素： 血压异常、心脑卒中、高血脂、
高同型半胱氨酸血症，等 ★ 内分泌异常：甲低、DM
★ 低教育水平 ★ 女性： 雌激素水平下降 ★感染,头部外伤史： ★不良生活习惯：酒、铝、铅中毒，吸烟等
AD发病机制复杂
1） PI3K信号通路
给雄性SD大鼠注射胰岛素和PI3K抑制剂Wortmannin 观察其对PI3K/Akt信号通路的激活与抑制作用，观察 PI3K/Akt信号通路对海马神经元BACE1表达的影响。 结果 注射胰岛素的海马PI3K信号通路下游信号分 子Akt表达增加，Akt ser473位点磷酸化水平上调， GSK-3α磷酸化水平降低，而成熟的BACE1及其裂解 产物βCTF(C99)表达下调，Aβ表达减少。 @ Wortmannin组的PI3K下游信号分子pAkt、Akt表达 明显被抑制，磷酸化GSK-3α表达增加，同时成熟的 BACE1和βCTF的表达较对照组上调，Aβ表达增加。
四、机制探讨
当人体胰岛细胞受到免疫系统攻击无法生产胰岛素 时,T1DM发生。 当人体对胰岛素敏感性降低发生胰岛素抵抗时 T2DM发生。 当大脑中掌管记忆的神经突触缺乏胰岛素和胰岛素 样生长因子-1(IGF-1)、 IGF-12及其受体降低时,是 否有又一种类型的糖尿病发生?（T3DM ？？）
胰岛素信号转导障碍时Aβ在细胞内积聚形成可溶性 Aβ寡聚体，与胰岛素竞争结合胰岛素受体使之脱敏， 影响突触传递和胰岛素信号转导、启动凋亡级联反应。 故SAD其实也属胰岛素抵抗,属于T2DM范畴。
胰岛素信号转导通路及与AD的可能相关机制
Insulin/IGF Insulin/IGF 受 体 MAPK 细胞膜 CDK-5
三、 临床特点
T2DM患者认知功能损伤主要特点 控制操作能力(Trail-Making Test parts A and C)显著低于对 照组,提示前额叶执行功能轻度受损； 词语记忆损伤； 学习能力下降； 事件相关电位P300潜伏期延长； 记忆、计算能力等损害出现较晚。 认知损伤程度与血糖和胰岛素水平相关，也受高血 压等共病因素的影响。 控制糖代谢可改善认知功能。
(1)反复发生泌尿系统感染，尿有异味，尿后有蚂蚁群集; (2)中老年人出现排尿困难; (3)餐后2～3h出现饥饿感，并伴手抖、心慌、出冷汗等症状。 (4)男性阳痿; (5)下肢血管缺血坏疽，容易烫伤或伤口不愈; (6)反复发生疖肿和牙周炎; (7)妇女患顽固的外阴瘙痒及霉菌性外阴阴道炎; (8)无明显诱因的疲乏无力; (9)有周围神经炎，手臂有麻木感，皮肤有蚁行感; (10)饭量增加，但体重减轻;
发病年龄：T2DM与AD均发生在中老年人群
DM发病率3%-5% 40岁以后DM增多 60-69岁4.27%(达高峰) 70-79岁为4.13% 80岁以上为3.75% 9240万DM（ 9.7% ） 前期DM患病率15.5%(1.48亿） AD发病率1% 65岁人群为5%(3%-7%) 70岁以上10%， 80岁以上约30% 600-800万
CVD引起的多发性脑梗死和缺血性脑白质损伤是 患者发生VD，也是AD的主要原因。
高血糖致中枢神经细胞损伤
引起线粒体功能障碍,增加线粒体释放细胞色素C进 入细胞质,并进一步激活Leabharlann Baidu亡相关蛋白Caspase23 引 起神经细胞凋亡(Muranyi等和Li，2009) 。
醛糖还原酶活性显著增高,使葡萄糖转化为山梨醇增 加,过多的山梨醇在体内积累可引起细胞高渗和水肿, 从而造成神经细胞损伤。 tau蛋白和Aβ发生非酶糖基化,形成AGEs,后者通过 受体途径刺激免疫应答反应或直接产生氧化损伤,终 致神经细胞功能障碍甚至死亡。
2. T2DM患者中出现认知功能损害者较无DM患者多
美国一项纵向研究报告对16806例老年T2DM随访7年, 共有 2502例(14.89%)发生痴呆，比无DM者患痴呆概率高30%-65%
Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7
DM患者较无DM者发生痴呆的危险性增加
RAGE和LRP
与AD的相关，在BBB上 RAGE 把Aβ从血液转运到脑内的功能；而LRP把Aβ 从脑内转运到血液，LRP也影响着APP及Aβ肽 代谢。
3. 胰岛素及其信号转导途径异常
胰岛素可增加APP,具神经保护作用；是CNS具营养 作用的激素；作为神经调质胰岛素能直接调整突触的 可塑性、增强突触传递，影响神经递质释放与吸收、 改善学习和记忆。胰岛素受体增敏剂可以改善认知和 学习功能。 胰岛素控制APP在内质网和Golgi器的转运，促进Aβ 从ER和Golgi器输入，上调IDE，增加对Aβ的降解， 减少细胞外sAPPα和Aβ42的沉积。胰岛素可调节细 胞骨架相关基因的表达。 胰岛素抵抗时胰岛素信号调节系统异常引起神经退行 病变。
蔡志友，晏勇。淀粉样前体蛋白β位分解酶1与β-淀粉样蛋白在糖尿病大鼠脑组织中的表达及行为学相关性 解剖学报 2010，41（1）：32-36 李洁颖，晏勇，蔡志友，等。胰岛素信号通路磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶对海马神经元β-淀粉样前体蛋白 裂解酶1表达的影响 中华神经科杂志 2009；42（11）：737-741 Sato N, Role of Insulin Signaling in the Interaction Between Alzheimer Disease and Diabetes Mellitus: A Missing Link to Therapeutic Potential. Curr Aging Sci. 2011 Jan 14
Hsu CC, Wahlqvist ML, Lee MS, J，et al. Incidence of dementia is increased in type 2 diabetes and reduced by the use of sulfonylureas and metformin. J Alzheimers Dis. 2011 ，24(3):485-93.
3.T2DM和AD发病有共性 T2DM
发病年龄 伴随疾病 中老年人群 动脉粥样硬化 冠心病 高血压 高血脂 高血糖 认知损害
AD
备注
共存
中老年人群 发病率均随年龄增加而增高 动脉粥样硬化 冠心病 AD与老龄人代谢综合征相关 高血压 高血脂 高血糖 T2DM，代谢综合症
Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7 Streen E, Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimer’s Dis,2005,7:63