卵巢癌化疗耐药机制研究进展
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MDR I和 MDR 3与耐药有关 [ 1] 。MDR I, 基因编码
收稿日期: 2010 11 03 作者简介: 刘 澈 ( 1982 ), 女 , 河南驻马店人 , 哈尔 滨医 科大学附属肿瘤医院 硕士生, 从事妇科肿瘤临床研究. * 通讯作者
P gP, P gP是依赖 AT P 的跨膜离子转运泵, 当化疗 药物进人细胞后, P gP 与之结合, 通过 AT P 供能将 药物排出细胞外。多柔比星、铂类等抗肿瘤药诱导 细胞 MDR I表达是导致卵 巢癌治疗 失败的主 要原 因。因此检测 MDR I/ P gP表达水平可以预测耐药, 调整化疗方案 [ 2] 。卢丹等 [ 3] 研究发现, P gP 在卵巢 癌原发性耐药机制中不起主导作用。因此其作为耐 药的预测价值有所降低。 1. 2 多 药 耐 药 相 关 蛋 白 ( m u ltid rug resistance prote in, MRP ) MRP 基因主要转运负电荷分 子, 多柔比星等细胞毒药物则在细胞内代谢为负电荷后 被 MR P转运 出细胞外。 K ava llaris等 [ 4] 测定 53 例 初治卵巢癌患者的 M DR 和 MRP 表达, 结果 36. 0% 表达 MDR, 但表达量较低, 而所有患者均表达 MRP, 其中 92. 0% 卵巢癌患者的 MRP 表达量高于正常卵 巢组织。程国钧等 [ 5] 研究结果提示, 化疗疗效不佳 者, 其肿瘤组织中 MRP 的阳性表达率达 83. 3% , 因 此认为 MRP 表达与卵巢癌临床耐药相关。 1. 3 肺 耐药相关蛋白 ( lung resistance associb ited prote in, LRP) LRP基因主要转运负电荷, 当正电 荷药物进人细胞代谢为负电荷后, 即被排出细胞外。 它导致的耐药机制, 一方面使铂类、烷化剂等以细胞
实用肿瘤杂志 2011年 第 26卷 第 1 期
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卵巢癌化疗耐药机制研究进展
刘 澈, 王 晶*
(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 妇科, 黑龙江 哈尔滨 150000)
摘要: 卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤, 死亡率居妇科肿瘤之首。化疗是目前治疗卵巢癌的重要 手段之一。化疗耐药是影响晚期卵巢癌患者预后的主要原因。卵巢癌化疗耐药是多基因多因素共 同参与的结果。近年来, 多药耐药相关基因及耐药相关蛋白等的发现揭示了卵巢癌耐药机制, 可以 利用其来预测临床化疗的效果。现就卵巢癌化疗耐药机制研究进展作一综述。
3 和 DNA 损伤修复异常相关的因素 3. 1 DNA 错配修复 基因 ( DNA m ism atch repair gene, MM R) MMR在 DNA 损伤修复过程中发挥 着重要的作用, hMLH I是近年来研究较多的耐药相 关基因。 Scartozzi等 [ 13] 给予 34例卵巢癌患者铂类 为主的联合化疗并检测 hM LH I基因。根据 hMLH I 基因是否表达分成 A 和 B 两组, 19例 ( 56% ) hM LH I基因无表达 ( A 组 ), 15 例 ( 4% ) 基因正常表达 ( B 组 ) 。结果发现 A 组患者平均生存 5月, B 组为 12 月 ( P = 0. 014) , 提示 hMLH I基因丢失可使细胞修 复作用减弱, 减少卵巢癌细胞耐药, 从而改善卵巢癌 患者生存时间。
[ 29] Furuta M, K ozak i K I, T anaka S, et a.l m iR 124 and m iR 203 are ep igene tica lly silenced tumo r suppress ive
m icroRNA s in hepatoce llular carcinom a [ J ]. Carcinogenesis, 2010, 31( 5) : 766- 776. [ 30] L iu AM, Poon R, Luk JM. M ic roRNA 375 targets H ippo signa ling e ffector YA P in liv er cancer and inhib its tumo r prope rties [ J] . B iochem B ioph R es Comm un, 2010, 394( 3): 623- 627.
1. 5 P 型铜转运腺甘三磷酸 ( A denosine Tr iphos phate 7B, ATP7B) 机体对铂 类的耐药 机制与铜 离子在细 胞内 外的 转运增 加有 关。有 研究 表明, AT P7B在一些顺铂耐药的细胞中呈过表达, 且铜离 子和药 物的 运出同 时增 加。 N akayam a 等 [ 10] 对 82 例术后行 顺铂化 疗的卵 巢癌 患者 进行 研究, 发现 AT P7B 基 因 表 达 水 平 显 著 增 高, 并 且 与 MDR、 M DR2、LRP 及 BCRP 的表 达间 无 显著 关 系, 提示 AT P7B可作为一个新的化疗耐药 标志及独立的预 测因子。 1. 6 细胞色素 P450 CYP lB l是主要作用为氧化代 谢多种内源性和外源性化合物, 其中包括药物的代 谢。多位学者报道 CYP 酶通过启动或失活多种化 疗药如环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇 ( DTX ) , 而影 响肿瘤对抗癌药的反 应。 CYP lB l基因 mRNA 和蛋 白的表达量在一定程度上能够反映卵巢癌细胞对紫
实用肿瘤杂志 2011年 第 26卷 第 1 期
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胞无法停滞于 G2 /M 期, 从而抑制了 BRCA I的修复 损伤功能, 增强了肿瘤细胞对紫杉醇等化疗药物的 敏感性。这说明 BRCA I高表达可导致耐药, 而突变 的 BRCA I可用于增强紫杉醇化疗的有效性。 3. 3 拓扑异构酶基因 ( topoism erase !, Topo ! )
巢癌组 织中 的 LRP 表 达 与临 床 耐药 和预 后 关系 不大。
1. 4 谷胱 甘肽转移酶 ( glutath ione S transferase, GST) GST 自身与亲脂性药物结合增加其水溶性, 促进 外 排而 降 低 抗肿 瘤 药物 的 细 胞 毒作 用。 Surow iak等 [ 8] 发现, 在初次手术后的卵巢癌患者中, 高 GST 表达的患者, 其对顺 铂耐药的可能性大, 预 后不良。当抑制 CST 表达, 则肿瘤细胞对药物的敏 感性增高。 B eeghly等 [ 9] 对 215例卵巢癌患者研究 亦发现, 通过抑制 GST 的功能可以提高卵巢癌患者 术后化疗的敏感性及生存率。
管聚集作用恰恰相反, 可能是影响紫杉醇产生耐药 的原因之一。
2. 3 特异性受体卷曲蛋白 ( Frizzled, FZD ) 李红 霞等 [ 12] 研究表明, 与调节信号通路有关的基因其所 编码 的卷 曲 蛋白 F rizzled, 是 W nt 信号 通 路 ( W nt signaling pathw ays)的蛋白受体, 能与 W nt信号蛋白 特异结合。W nt信号蛋白与受体 F rizzled结合, 刺激 胞浆中 W nt信 号通路关键效应 分子 环连蛋白 ( catenin) 聚集, 可以启动原癌基因 c m yc、cyc linD1等 转录; 此外, W nt 通路还与细胞核因子 B ( NF B ) 信号通路有着相互作用, 具有协同作用。而生长因 子和其受体表达和 NF B 信号通 路都已证实与紫 杉醇耐药有关。
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Journal of P ractica l O ncology V o.l 26 No. 1 2011
核为靶目标的药物不能通过核孔进人胞核, 另一方 面可使胞质中的药物进人运输囊泡, 最终通过胞吐 方式排到细胞外, 降低了细胞内药物浓度而使细胞 产生耐药。 K ofschofen等 [ 6] 认为 LR P表达较好地反 映了顺铂在体内的活性和临床疗效, 可以作为耐药 的间接预测因素。但程 国钧等 [ 7 ] 的 研究则提示卵
杉醇的敏感性。可能由于高表达的 CYP lB l酶增加 了对外源性物质 ( 即紫杉醇 ) 的代谢, 而引发耐药。 2 影响药物作用靶点的因素 2. 1 微管蛋白 紫杉醇抗肿瘤机制是其能与细 胞微管蛋白结合, 促进微管蛋白聚合, 抑制解聚, 阻 断有丝分裂, 从而抑制肿瘤生长。既往研究认为紫 杉醇的耐药主要与微管蛋白浓度减低、突变的 和
3. 2 乳腺癌易感基因 ( breast cancer su scep tib ility gene, BRCA ) BRCA I的高表达使细胞的 修复能 力增强, 从而使细 胞不易被化疗 药物杀死, 导致耐 药。 Zhou等 [ 14] 建立了 SNU 251 细胞株, 其携 带了 突变的 BRCA I基因, 此突变不影响 BRCA I的表达, 却可抑制 p53基因激活转录 P21蛋白, 使得受损细
2. 2 细胞骨架蛋白 李红霞等 [ 12] 研究表明, 细胞 骨 架 蛋 白 包 括 编 码 肌 动 蛋 白 ( actin gamm a 1, ACTG l) 、原肌球蛋白 ( tropom yosin 3, TPM 3) 、L IM 激 酶 ( L IM kinase2, L IMK2)基因, 以及与细胞骨架相互 作用的基因真核细胞翻译延长因子 1 ( eEF lA l)。由 于紫杉醇作用位点是细胞骨架的微管系统, 微管改 变可致卵巢癌细胞有丝分裂纺锤体异常, 导致严重 紫杉醇耐药。上述 3种细胞骨架蛋白基因过表达, 影响紫杉醇作用位点而发生耐药。 eEF lA 与有丝分 裂纺锤体形成有关, 与细胞骨架相互作用, 可以结合 或捆绑于肌动蛋白丝使微管分离。这与紫杉醇使微
T opo !是葱环类和鬼臼毒素类药物的靶酶, 耐药 细胞通 过调节 酶的含 量及 活性来 维持 耐药 表型。 Topo !所介导的耐药 DNA修复机制或细胞内药物 靶酶活性改 变有关。即非 典型 多药 耐药 ( a typ ical M DR, at MDR ) 。国内有学者研究发现, T opo !引 起顺铂耐药是通过使细胞闭环超螺旋 DNA 部分或 完全解旋, 成 为线形或开环 DNA, 增强 T op !的活 性导致顺铂耐药。 3. 4 切 除 修复 交 叉互 补 基 因 1 ( excision repair cross com p lem en ting, ERCC1) 核苷酸切除修复 ( NER) 是 DNA 最主要的修复机制, ERCC l在 NER 系统中起着损伤识别和核酸内切酶的双重功能。梁 军等 [ 15] 检测了 56例卵巢上皮性癌组织中 ERCC l的 表达, 结果显示, ERCC l表达升高引起的 DNA 损伤 修复能力增强与顺铂化疗耐药相关。化疗造成卵巢 癌细胞的 DNA 受损, 而 NER 基因 ERCC l能增强肿 瘤细胞对受损 DNA 的修复, 从而导致细胞对顺铂的 耐受。 3. 5 BER BER 切除和替换由内源性化学物作用 产生的 DNA 碱基损伤。 XRCC l是参与 BER 且与铂 类药物耐药有关的重要因子。其直接与 DNA 聚合 酶 B、DNA 连接酶 和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 ( PARP) 形成复合物 共同参与 BER 和单 链断裂修 复, 对维持基因的稳定性起关键作用。有学者观察 发现 PARP 1抑制剂 3AB能增强顺铂对肿瘤细胞的 毒性作用 [ 16] 。 Peters等 [ 17] 检测经顺铂或吉西他滨 作用后的卵巢癌细胞 A 2780及其耐药株 ADDP, 药 物作用前后 XRCC l的 表达差 异均无 统计学 意义。 关于 XRCC1基因与卵巢癌耐药的关系尚需进一步 深入研究。 3. 6 脱嘌呤 /脱嘧啶核酸内切酶 /氧化 还原因子 1 ( APE l/R ef 1) 碱基切除修复过程中 APE l作为惟 一修复 DNA AP 位点的双功能酶, 参与细胞对内源 性和外源性损伤产生的 DNA 修复过程, APE l可能 通过以下两种机制获得化疗耐药性: APE I表达水平 上调, DNA 修复能力增强, 从而对抗化疗药物引起 的 DNA 损伤; APE l表达增强后, 通过氧化还原功能 调控 p53、核因子 B ( NF B) 和激活蛋白 1( AP 1) 等凋亡通路的转录因子, 使得肿瘤细胞出现细胞周
[ 28] L i S, Fu H, W ang Y, et a.l M icroRNA 101 regu la tes express ion o f the v fos FBJ m urine osteosarcom a v iral oncogene homo log ( FO S ) oncogene in hum an hepatocellu lar carc inom a [ J ]. H epato logy, 2009, 49 ( 4): 1194- 1202.
微管蛋白基因及 微管蛋白亚型的表达改变等有 关。M ozzet i等 [ 11] 研究了 41例进展期卵巢癌患者, 结果发现在耐药细胞中未检测到突 变的 微管蛋
白, 却发现了 型 微管蛋白在 mRNA 和蛋白水平
上的表达增高, 且差异有统计学意义。这提示 型 微管蛋白可能是紫杉醇耐药的一个重要机制。
关键词: 卵巢肿瘤 /药物 疗法; 抗药性, 肿瘤; 基因, M DR; 细胞凋亡
中图分类号: R 737. 31; R730. 53 文献标志码: A 文章பைடு நூலகம்号: 1001 1692( 2011) 01 0087 05
化疗是目前卵巢癌重要的治疗手段之一, 患者 的预后在很大程度上取决于对化疗的反应率。尽管 起初化疗的反应率为 50% ~ 80% , 但由于原发性与 继发性耐药, 患者的 5年生存率长期维持在 20% ~ 30% , 化疗耐药是制约卵巢癌治愈率提高的关键因 素, 卵巢癌化疗耐药机制包括很多因素, 其中耐药相 关基因的表达异常是一个重要因素。近年来卵巢癌 化疗耐药相关基因成为监测预后的指标。既往研究 表明, 细胞内有效药物浓度的降低, 药物作用的靶点 异常, DNA 分子损伤修复系 统的改变, 细胞凋亡调 控的异常等均可引起耐药。探索化疗耐药的分子机 制, 提高化疗敏感性, 逆转耐药, 改进治疗措施, 对卵 巢癌的治疗具有十分重要的意义。现就卵巢癌耐药 机制研究进展作一综述。 1 影响细胞内有效药物浓度的改变的因素 1. 1 多药耐药 ( m ultidrug resistance, M DR )基因
收稿日期: 2010 11 03 作者简介: 刘 澈 ( 1982 ), 女 , 河南驻马店人 , 哈尔 滨医 科大学附属肿瘤医院 硕士生, 从事妇科肿瘤临床研究. * 通讯作者
P gP, P gP是依赖 AT P 的跨膜离子转运泵, 当化疗 药物进人细胞后, P gP 与之结合, 通过 AT P 供能将 药物排出细胞外。多柔比星、铂类等抗肿瘤药诱导 细胞 MDR I表达是导致卵 巢癌治疗 失败的主 要原 因。因此检测 MDR I/ P gP表达水平可以预测耐药, 调整化疗方案 [ 2] 。卢丹等 [ 3] 研究发现, P gP 在卵巢 癌原发性耐药机制中不起主导作用。因此其作为耐 药的预测价值有所降低。 1. 2 多 药 耐 药 相 关 蛋 白 ( m u ltid rug resistance prote in, MRP ) MRP 基因主要转运负电荷分 子, 多柔比星等细胞毒药物则在细胞内代谢为负电荷后 被 MR P转运 出细胞外。 K ava llaris等 [ 4] 测定 53 例 初治卵巢癌患者的 M DR 和 MRP 表达, 结果 36. 0% 表达 MDR, 但表达量较低, 而所有患者均表达 MRP, 其中 92. 0% 卵巢癌患者的 MRP 表达量高于正常卵 巢组织。程国钧等 [ 5] 研究结果提示, 化疗疗效不佳 者, 其肿瘤组织中 MRP 的阳性表达率达 83. 3% , 因 此认为 MRP 表达与卵巢癌临床耐药相关。 1. 3 肺 耐药相关蛋白 ( lung resistance associb ited prote in, LRP) LRP基因主要转运负电荷, 当正电 荷药物进人细胞代谢为负电荷后, 即被排出细胞外。 它导致的耐药机制, 一方面使铂类、烷化剂等以细胞
实用肿瘤杂志 2011年 第 26卷 第 1 期
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卵巢癌化疗耐药机制研究进展
刘 澈, 王 晶*
(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 妇科, 黑龙江 哈尔滨 150000)
摘要: 卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤, 死亡率居妇科肿瘤之首。化疗是目前治疗卵巢癌的重要 手段之一。化疗耐药是影响晚期卵巢癌患者预后的主要原因。卵巢癌化疗耐药是多基因多因素共 同参与的结果。近年来, 多药耐药相关基因及耐药相关蛋白等的发现揭示了卵巢癌耐药机制, 可以 利用其来预测临床化疗的效果。现就卵巢癌化疗耐药机制研究进展作一综述。
3 和 DNA 损伤修复异常相关的因素 3. 1 DNA 错配修复 基因 ( DNA m ism atch repair gene, MM R) MMR在 DNA 损伤修复过程中发挥 着重要的作用, hMLH I是近年来研究较多的耐药相 关基因。 Scartozzi等 [ 13] 给予 34例卵巢癌患者铂类 为主的联合化疗并检测 hM LH I基因。根据 hMLH I 基因是否表达分成 A 和 B 两组, 19例 ( 56% ) hM LH I基因无表达 ( A 组 ), 15 例 ( 4% ) 基因正常表达 ( B 组 ) 。结果发现 A 组患者平均生存 5月, B 组为 12 月 ( P = 0. 014) , 提示 hMLH I基因丢失可使细胞修 复作用减弱, 减少卵巢癌细胞耐药, 从而改善卵巢癌 患者生存时间。
[ 29] Furuta M, K ozak i K I, T anaka S, et a.l m iR 124 and m iR 203 are ep igene tica lly silenced tumo r suppress ive
m icroRNA s in hepatoce llular carcinom a [ J ]. Carcinogenesis, 2010, 31( 5) : 766- 776. [ 30] L iu AM, Poon R, Luk JM. M ic roRNA 375 targets H ippo signa ling e ffector YA P in liv er cancer and inhib its tumo r prope rties [ J] . B iochem B ioph R es Comm un, 2010, 394( 3): 623- 627.
1. 5 P 型铜转运腺甘三磷酸 ( A denosine Tr iphos phate 7B, ATP7B) 机体对铂 类的耐药 机制与铜 离子在细 胞内 外的 转运增 加有 关。有 研究 表明, AT P7B在一些顺铂耐药的细胞中呈过表达, 且铜离 子和药 物的 运出同 时增 加。 N akayam a 等 [ 10] 对 82 例术后行 顺铂化 疗的卵 巢癌 患者 进行 研究, 发现 AT P7B 基 因 表 达 水 平 显 著 增 高, 并 且 与 MDR、 M DR2、LRP 及 BCRP 的表 达间 无 显著 关 系, 提示 AT P7B可作为一个新的化疗耐药 标志及独立的预 测因子。 1. 6 细胞色素 P450 CYP lB l是主要作用为氧化代 谢多种内源性和外源性化合物, 其中包括药物的代 谢。多位学者报道 CYP 酶通过启动或失活多种化 疗药如环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇 ( DTX ) , 而影 响肿瘤对抗癌药的反 应。 CYP lB l基因 mRNA 和蛋 白的表达量在一定程度上能够反映卵巢癌细胞对紫
实用肿瘤杂志 2011年 第 26卷 第 1 期
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胞无法停滞于 G2 /M 期, 从而抑制了 BRCA I的修复 损伤功能, 增强了肿瘤细胞对紫杉醇等化疗药物的 敏感性。这说明 BRCA I高表达可导致耐药, 而突变 的 BRCA I可用于增强紫杉醇化疗的有效性。 3. 3 拓扑异构酶基因 ( topoism erase !, Topo ! )
巢癌组 织中 的 LRP 表 达 与临 床 耐药 和预 后 关系 不大。
1. 4 谷胱 甘肽转移酶 ( glutath ione S transferase, GST) GST 自身与亲脂性药物结合增加其水溶性, 促进 外 排而 降 低 抗肿 瘤 药物 的 细 胞 毒作 用。 Surow iak等 [ 8] 发现, 在初次手术后的卵巢癌患者中, 高 GST 表达的患者, 其对顺 铂耐药的可能性大, 预 后不良。当抑制 CST 表达, 则肿瘤细胞对药物的敏 感性增高。 B eeghly等 [ 9] 对 215例卵巢癌患者研究 亦发现, 通过抑制 GST 的功能可以提高卵巢癌患者 术后化疗的敏感性及生存率。
管聚集作用恰恰相反, 可能是影响紫杉醇产生耐药 的原因之一。
2. 3 特异性受体卷曲蛋白 ( Frizzled, FZD ) 李红 霞等 [ 12] 研究表明, 与调节信号通路有关的基因其所 编码 的卷 曲 蛋白 F rizzled, 是 W nt 信号 通 路 ( W nt signaling pathw ays)的蛋白受体, 能与 W nt信号蛋白 特异结合。W nt信号蛋白与受体 F rizzled结合, 刺激 胞浆中 W nt信 号通路关键效应 分子 环连蛋白 ( catenin) 聚集, 可以启动原癌基因 c m yc、cyc linD1等 转录; 此外, W nt 通路还与细胞核因子 B ( NF B ) 信号通路有着相互作用, 具有协同作用。而生长因 子和其受体表达和 NF B 信号通 路都已证实与紫 杉醇耐药有关。
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Journal of P ractica l O ncology V o.l 26 No. 1 2011
核为靶目标的药物不能通过核孔进人胞核, 另一方 面可使胞质中的药物进人运输囊泡, 最终通过胞吐 方式排到细胞外, 降低了细胞内药物浓度而使细胞 产生耐药。 K ofschofen等 [ 6] 认为 LR P表达较好地反 映了顺铂在体内的活性和临床疗效, 可以作为耐药 的间接预测因素。但程 国钧等 [ 7 ] 的 研究则提示卵
杉醇的敏感性。可能由于高表达的 CYP lB l酶增加 了对外源性物质 ( 即紫杉醇 ) 的代谢, 而引发耐药。 2 影响药物作用靶点的因素 2. 1 微管蛋白 紫杉醇抗肿瘤机制是其能与细 胞微管蛋白结合, 促进微管蛋白聚合, 抑制解聚, 阻 断有丝分裂, 从而抑制肿瘤生长。既往研究认为紫 杉醇的耐药主要与微管蛋白浓度减低、突变的 和
3. 2 乳腺癌易感基因 ( breast cancer su scep tib ility gene, BRCA ) BRCA I的高表达使细胞的 修复能 力增强, 从而使细 胞不易被化疗 药物杀死, 导致耐 药。 Zhou等 [ 14] 建立了 SNU 251 细胞株, 其携 带了 突变的 BRCA I基因, 此突变不影响 BRCA I的表达, 却可抑制 p53基因激活转录 P21蛋白, 使得受损细
2. 2 细胞骨架蛋白 李红霞等 [ 12] 研究表明, 细胞 骨 架 蛋 白 包 括 编 码 肌 动 蛋 白 ( actin gamm a 1, ACTG l) 、原肌球蛋白 ( tropom yosin 3, TPM 3) 、L IM 激 酶 ( L IM kinase2, L IMK2)基因, 以及与细胞骨架相互 作用的基因真核细胞翻译延长因子 1 ( eEF lA l)。由 于紫杉醇作用位点是细胞骨架的微管系统, 微管改 变可致卵巢癌细胞有丝分裂纺锤体异常, 导致严重 紫杉醇耐药。上述 3种细胞骨架蛋白基因过表达, 影响紫杉醇作用位点而发生耐药。 eEF lA 与有丝分 裂纺锤体形成有关, 与细胞骨架相互作用, 可以结合 或捆绑于肌动蛋白丝使微管分离。这与紫杉醇使微
T opo !是葱环类和鬼臼毒素类药物的靶酶, 耐药 细胞通 过调节 酶的含 量及 活性来 维持 耐药 表型。 Topo !所介导的耐药 DNA修复机制或细胞内药物 靶酶活性改 变有关。即非 典型 多药 耐药 ( a typ ical M DR, at MDR ) 。国内有学者研究发现, T opo !引 起顺铂耐药是通过使细胞闭环超螺旋 DNA 部分或 完全解旋, 成 为线形或开环 DNA, 增强 T op !的活 性导致顺铂耐药。 3. 4 切 除 修复 交 叉互 补 基 因 1 ( excision repair cross com p lem en ting, ERCC1) 核苷酸切除修复 ( NER) 是 DNA 最主要的修复机制, ERCC l在 NER 系统中起着损伤识别和核酸内切酶的双重功能。梁 军等 [ 15] 检测了 56例卵巢上皮性癌组织中 ERCC l的 表达, 结果显示, ERCC l表达升高引起的 DNA 损伤 修复能力增强与顺铂化疗耐药相关。化疗造成卵巢 癌细胞的 DNA 受损, 而 NER 基因 ERCC l能增强肿 瘤细胞对受损 DNA 的修复, 从而导致细胞对顺铂的 耐受。 3. 5 BER BER 切除和替换由内源性化学物作用 产生的 DNA 碱基损伤。 XRCC l是参与 BER 且与铂 类药物耐药有关的重要因子。其直接与 DNA 聚合 酶 B、DNA 连接酶 和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 ( PARP) 形成复合物 共同参与 BER 和单 链断裂修 复, 对维持基因的稳定性起关键作用。有学者观察 发现 PARP 1抑制剂 3AB能增强顺铂对肿瘤细胞的 毒性作用 [ 16] 。 Peters等 [ 17] 检测经顺铂或吉西他滨 作用后的卵巢癌细胞 A 2780及其耐药株 ADDP, 药 物作用前后 XRCC l的 表达差 异均无 统计学 意义。 关于 XRCC1基因与卵巢癌耐药的关系尚需进一步 深入研究。 3. 6 脱嘌呤 /脱嘧啶核酸内切酶 /氧化 还原因子 1 ( APE l/R ef 1) 碱基切除修复过程中 APE l作为惟 一修复 DNA AP 位点的双功能酶, 参与细胞对内源 性和外源性损伤产生的 DNA 修复过程, APE l可能 通过以下两种机制获得化疗耐药性: APE I表达水平 上调, DNA 修复能力增强, 从而对抗化疗药物引起 的 DNA 损伤; APE l表达增强后, 通过氧化还原功能 调控 p53、核因子 B ( NF B) 和激活蛋白 1( AP 1) 等凋亡通路的转录因子, 使得肿瘤细胞出现细胞周
[ 28] L i S, Fu H, W ang Y, et a.l M icroRNA 101 regu la tes express ion o f the v fos FBJ m urine osteosarcom a v iral oncogene homo log ( FO S ) oncogene in hum an hepatocellu lar carc inom a [ J ]. H epato logy, 2009, 49 ( 4): 1194- 1202.
微管蛋白基因及 微管蛋白亚型的表达改变等有 关。M ozzet i等 [ 11] 研究了 41例进展期卵巢癌患者, 结果发现在耐药细胞中未检测到突 变的 微管蛋
白, 却发现了 型 微管蛋白在 mRNA 和蛋白水平
上的表达增高, 且差异有统计学意义。这提示 型 微管蛋白可能是紫杉醇耐药的一个重要机制。
关键词: 卵巢肿瘤 /药物 疗法; 抗药性, 肿瘤; 基因, M DR; 细胞凋亡
中图分类号: R 737. 31; R730. 53 文献标志码: A 文章பைடு நூலகம்号: 1001 1692( 2011) 01 0087 05
化疗是目前卵巢癌重要的治疗手段之一, 患者 的预后在很大程度上取决于对化疗的反应率。尽管 起初化疗的反应率为 50% ~ 80% , 但由于原发性与 继发性耐药, 患者的 5年生存率长期维持在 20% ~ 30% , 化疗耐药是制约卵巢癌治愈率提高的关键因 素, 卵巢癌化疗耐药机制包括很多因素, 其中耐药相 关基因的表达异常是一个重要因素。近年来卵巢癌 化疗耐药相关基因成为监测预后的指标。既往研究 表明, 细胞内有效药物浓度的降低, 药物作用的靶点 异常, DNA 分子损伤修复系 统的改变, 细胞凋亡调 控的异常等均可引起耐药。探索化疗耐药的分子机 制, 提高化疗敏感性, 逆转耐药, 改进治疗措施, 对卵 巢癌的治疗具有十分重要的意义。现就卵巢癌耐药 机制研究进展作一综述。 1 影响细胞内有效药物浓度的改变的因素 1. 1 多药耐药 ( m ultidrug resistance, M DR )基因