卵巢癌化疗耐药机制研究进展
临床观察卵巢癌患者的化疗耐受性
临床观察卵巢癌患者的化疗耐受性卵巢癌是常见的恶性肿瘤之一，其发生率和死亡率在妇女恶性肿瘤中居于前列。
化疗是卵巢癌的主要治疗方式之一，但不同患者对化疗药物的耐受性存在差异。
本文将观察临床中卵巢癌患者在化疗过程中的耐受性情况，并从不同方面进行讨论。
一、化疗药物的选择在进行化疗时，针对卵巢癌的不同亚型和分期，医生会根据病情和患者的整体情况选择适合的化疗药物。
常见的化疗药物包括紫杉醇、顺铂、卡铂等。
根据患者的肿瘤大小、转移情况以及肿瘤对化疗药物的敏感性，医生会调整药物的剂量和使用方式。
二、化疗过程中的不良反应观察不同的化疗药物可能引起不同的不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等。
医生会在化疗开始之前对患者进行全面评估，以了解患者的基本情况和可能出现的不良反应，从而采取相应的预防和治疗措施。
在化疗过程中，医生和护士会定期观察患者的生命体征、体重变化以及血常规等检查结果，及时发现和处理不良反应。
三、耐受性与生活质量的评估化疗耐受性是指患者在化疗过程中对药物的耐受能力。
根据患者的不同反应和不良事件的发生情况，可评估患者的耐受性，并进行相应的调整。
评估化疗耐受性不仅包括生理方面的指标，还需要考虑患者的主观感受和对生活质量的影响。
化疗耐受性的评估需要综合考虑多个因素，如患者的年龄、全身状况、病情、心理因素等。
四、影响化疗耐受性的因素化疗耐受性受多种因素的影响，包括患者个体差异、肿瘤特征、化疗药物的种类和剂量等。
个体差异可能与基因型、代谢酶活性等有关，这些因素在一定程度上决定了化疗药物在患者体内的代谢和药效。
肿瘤特征也会影响化疗的耐受性，如肿瘤的大小、分化程度、浸润深度等。
此外，化疗药物的种类和剂量的选择也直接影响患者的耐受性。
五、个体化治疗的意义针对卵巢癌患者的化疗耐受性，个体化治疗具有重要意义。
通过了解患者的病情和生理情况，针对不同患者制定个性化的治疗方案，可以更好地提高患者对化疗的耐受性，并减轻不良反应对患者生活质量的影响。
卵巢癌耐药性研究进展
卵巢肿瘤化疗耐药机制及逆转研究的进展
的 Ｐｇ —Ｐ蛋 白无 关 。 研 究 深 入 发 现 ， 多 参 与 肿 瘤 随 许 发 生 与 发 展 的 癌 基 因 会 影 响 肿 瘤 细 胞 对 化 疗 药 物 敏 感 性 ，这 些 基 因 的发 现 不 仅 在指 导 肿 瘤 化 疗 方 案 和
判 断 预 后 中 有重 要 的 指 导 意 义 ，而 且 为 通 过 基 因 治
知拓扑 异构 酶 Ｉ 的活性 增 强与 卵巢 癌耐 药有关 。 Ｉ ａ
肽 ｓ转 移 酶 、 白激 酶 Ｐ 蛋 ＫＣ等 都 与 卵 巢 肿 瘤 细 胞 的 耐 药 过 程 有 关 ，其 中对 ｍｄ一 ｒ１基 因与 卵 巢 肿 瘤 的 耐 药 研 究 较 为 深 入 ， 开 展 了有 关 耐 药 逆 转 的研 究 ， 并 但 结 果 并 不 令 人 满 意 ，而 且 目前 越 来 越 多 的资 料 表 明
疗 逆 转 肿 瘤 耐 药 奠 定 了基 础 。 同 时 最 新 研 究 发 现 肿
瘤 细 胞 对 凋 亡 的 敏 感 性 也 是 影 响 化疗 效 果 的关 键 因 素 ， 句 话 说 耐 药 就 是 细 胞 凋 亡 过 程 受 到为 卵 巢 肿 瘤 耐 药 的逆 转 提 供 了新 的思 路 。 以下 将 对 新 近 发 现 的 与 卵 巢 肿 瘤 耐 药 有 关 的基 因 和通 过 促 细 胞 凋 亡 增 进 肿 瘤 化 疗 敏 感 等 方 面 的研
些 基 因 参 与 了药 物 作 用 下 ＤＮ 损 伤 后 核 苷 酸 的 切 Ａ
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针对肿瘤化疗的增敏和耐药机制研究
针对肿瘤化疗的增敏和耐药机制研究肿瘤化疗是一种广泛用于癌症治疗的方法，但是相对于其他治疗方式，它的效果不够理想。
其中一个主要原因是药物的副作用和耐药性。
因此，研究针对肿瘤化疗的增敏和耐药机制，对于提高治疗效果具有重要意义。
一、化疗药物的机制化疗药物通过影响细胞的DNA复制和细胞分裂，阻碍癌细胞的增殖和生长。
但是，化疗药物不仅能杀死癌细胞，也能杀死一些正常细胞，导致严重的副作用。
此外，当癌细胞暴露在化疗药物的长期作用下，它们可能会逐渐变得对药物不敏感，导致治疗效果下降。
二、增敏机制增敏机制指的是通过加强化疗药物的杀伤作用，进一步减少癌细胞存活和扩散的过程。
增敏技术通常包括化疗药物和其他治疗方法的联合使用。
（一）辅助治疗辅助治疗包括局部治疗和免疫治疗。
对于局部治疗，患者可以接受手术或放疗来切除或减少癌细胞。
另一方面，免疫治疗可以增强免疫力，增加癌细胞对化疗药物的敏感性。
（二）药物增敏药物增敏可以通过添加化疗药物，或者将其他药物加入化疗药物中来实现。
例如，顺铂和来那度胺可以增强多数化疗药物的活性，临床上也有一些使用维生素C增强化疗药物的结果。
（三）调节信号转导通路调节信号转导通路可以通过干预信号转导途径，增强癌细胞对化疗药物的敏感性。
有些蛋白质激酶可以通过影响信号转导调节癌细胞的增殖和凋亡，从而增强化疗的效果。
三、耐药机制耐药机制是化疗失败的主要原因之一。
耐药机制可以分为细胞外耐药机制和细胞内耐药机制。
（一）细胞外耐药机制细胞外耐药机制包括药物的吸收、分布和排泄。
化疗药物在体内受到各种因素的影响，可能会导致它无法到达癌细胞的部位。
此外，药物在治疗过程中可能会受到代谢和清除的影响，从而减少癌细胞的暴露量。
（二）细胞内耐药机制细胞内耐药机制指癌细胞自身的适应性变化能够使它们对药物的杀伤效果降低。
其中有些耐药机制可能是由于突变和选择性生存导致的，例如，药物可能会影响特定的靶标，让癌细胞逐渐失去对其的响应。
（三）治疗适应性改变因为化疗药物的副作用和耐药性，临床上已经采用了一些策略来延缓化疗的效应。
选择性剪接在肿瘤化疗耐药中的研究进展
㊀基金项目:双一流团队 药物安全预警关键技术研究创新团队 项目资助(Ｎｏ.ＣＰＵ２０１８ＧＹ３３)ꎻ江苏省研究生科研与实践创新计划(Ｎｏ.ＫＹＣＸ２０＿０６６６)作者简介:苗春萌ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１７１２８０１２５８＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:张陆勇ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ研究方向:药理学ꎬＴｅｌ:０２０－３９３５２１００ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｙｚｈａｎｇ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ选择性剪接在肿瘤化疗耐药中的研究进展苗春萌１ꎬ吴启鹏１ꎬ江振洲１ꎬ张陆勇１ꎬ２(１.中国药科大学新药筛选中心ꎬ江苏省药效研究与评价服务中心ꎬ江苏南京２１０００９ꎻ２.广东药科大学新药研发中心ꎬ广东广州５１０００６)摘要:恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一ꎬ治疗过程中肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是化疗失败的重要原因ꎮ肿瘤细胞耐药机制复杂ꎬ许多化疗耐药机制涉及基因和蛋白质的突变和表达改变ꎮ近年来ꎬ发现选择性剪接是导致肿瘤化疗耐药的新机制之一ꎮ为了全面了解选择性剪接对癌症生物学和化疗的影响ꎬ本文总结了选择性剪接调节癌细胞获得耐药性的作用ꎬ通过分析总结这些分子调节剪接事件为应对肿瘤耐药性提供新思路ꎮ关键词:选择性剪接ꎻ剪接体ꎻ化疗耐药中图分类号:Ｒ７３０.５３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)１２－１０１６－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.１２.０１２ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｔｕｍｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅＭＩＡＯＣｈｕｎｍｅｎｇ１ꎬＷＵＱｉｐｅｎｇ１ꎬＪＩＡＮＧＺｈｅｎｚｈｏｕ１ꎬＺＨＡＮＧＬｕｙｏｎｇ１ꎬ２(１.ＪｉａｎｇｓｕＣｅｎｔｅｒｆｏｒＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎꎬＮｅｗＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＣｅｎｔｅｒꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＧｕａｎｇｚｈｏｕ５１０００６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｄｉｓｅａｓｅｓｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ.Ｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｒｕｇｓｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅａｓｏｎｆｏｒｔｈｅｆａｉｌｕｒｅｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｒｅｃｏｍｐｌｅｘꎬａｎｄｍａｎｙｏｆｔｈｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｈａｎｇｅｓｏｆｇｅｎｅｓａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｒｅｃｅｎｔｌｙꎬａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｓｏｍｅｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｆｏｕｎｄｔｏｂｅｏｎｅｏｆｔｈｅｎｅｗｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔｕｍｏｒｓ.Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｆｕｌｌｙｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｏｎｃａｎｃｅｒｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓꎬａｎｄａｎａｌｙｚｅｄａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｓｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｐｌｉｃｉｎｇｅｖｅｎｔｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｃｏｐｉｎｇｗｉｔｈｔｕｍｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇꎻＳｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅꎻＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ㊀㊀选择性剪接(ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇꎬＡＳ)是扩大转录组和构成蛋白质组多样性的关键过程ꎬ为高等真核生物提供了进化优势ꎮ人类大约９５％的基因通过ＡＳ机制转录一个以上的转录物ꎬ扩大基因组多样性ꎮＡＳ是一个时空过程ꎬ对细胞生命活动㊁细胞分化和器官发育至关重要[１]ꎮ其中ꎬ受调控基因中的顺式作用元件和反式剪接调节子之间的相互作用是保证ＡＳ过程精确执行的关键条件[２]ꎮ研究发现致癌相关基因调节元件的突变[３]和剪接因子表达的改变[４]ꎬ导致ＡＳ过程被扰乱ꎬ该过程与肿瘤发生发展密切相关ꎮ这也表明靶向突变顺式作用元件或受损反式剪接调节子在癌症治疗中具有巨大价值[５]ꎮ恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一ꎮ放化疗㊁靶向免疫治疗是治疗肿瘤的常用方法ꎬ其中化疗更是发挥着重要作用ꎬ但肿瘤细胞对化疗药物耐药严重影响治疗效果和患者预后ꎮ尽管近几年癌症化疗取得了重大进展ꎬ但是许多对治疗反应良好的患者对化疗药物产生了耐药性ꎬ导致治疗失败ꎮ药物靶点改变㊁药物外排和ＤＮＡ损伤修复等耐药机制的研究一直是肿瘤研究的热点ꎬ其中许多化疗耐药机制涉及基因和蛋白质的突变和表达改变ꎮ细胞蛋白质组是细胞对药物产生化疗反应的关键因素ꎬ受到基因突变㊁基因转录㊁ｍＲＮＡ加工㊁翻译㊁蛋白质修饰和蛋白质降解等多个环节的影响ꎮＡＳ虽然是一种正常的细胞过程ꎬ但可以被癌细胞用于提高化疗时的存活率[６]ꎮ对ＡＳ的调控是癌症发展的重要机制ꎬ虽然已经确定许多化疗药物可以影响ＡＳꎬ但ＡＳ在耐药性中的作用尚未阐述明确[７]ꎮ本文总结了ＡＳ在肿瘤中发挥的作用ꎬ以及改变ＡＳ事件对不同癌症耐药性的病理影响ꎬ并讨论ＡＳ如何调节癌细胞获得耐药性ꎬ以期为肿瘤化疗耐药性的进一步研究提供参考ꎮ１㊀选择性剪接与剪接体１.１㊀选择性剪接定义及意义㊀选择性剪接指的是ｍＲＮＡ中外显子进行不同组合产生多样化的成熟ｍＲＮＡ的过程[８]ꎬ进而可翻译产生多个功能的蛋白质ꎮＡＳ是蛋白质多样性的重要来源ꎬ在剪接过程中ꎬ前体ｍＲＮＡ(ｐｒｅ－ｍＲＮＡ)前转录本的内含子被移除ꎬ外显子按照在基因中出现的顺序结合ꎬ进而形成不同的成熟ｍＲＮＡ变体ꎬ这些变体在翻译后可以产生功能不同的蛋白质ꎮ与癌症相关的异常剪接包括产生或破坏剪接位点或者剪接增强子或沉默子的突变ꎬ剪接因子的异常表达ꎬ以及影响剪接过程的信号通路受损[９]ꎮ在癌变过程中ꎬ许多剪切性因子过表达导致致癌通路的激活ꎬ比如ＭＹＣ通路[１０]ꎮＡＳ与许多生理活动息息相关ꎬ如细胞分化㊁组织和器官发育㊁血管生成等[１１]ꎮｍＲＮＡ剪接位点内的基因突变㊁剪接体或剪接调节因子表达水平的改变与肿瘤发生发展密切相关[１２]ꎬ肿瘤的侵袭㊁转移和血管生成ꎬ也受到ＡＳ的影响ꎮ在ｍＲＮＡ加工过程中ꎬＡＳ可能会导致肿瘤细胞的细胞周期失调㊁细胞骨架紊乱㊁迁移和黏附ꎬ这些变化除了影响癌症的发生发展过程ꎬ还会导致癌细胞对化疗药物的敏感性下降[１３]ꎮ近年来ꎬＡＳ在肿瘤发生发展中的作用研究取得了很大进展ꎬ尤其是机制方面ꎬ但仍需要更多的研究来阐明剪接过程对癌症表型的影响ꎮ而阐明ＡＳ在异常ｍＲＮＡ加工和修饰产生的癌症特异性ｍＲＮＡ中的作用ꎬ将为癌症治疗提供新的策略ꎮ１.２㊀选择性剪接的过程㊀ＡＳ是实现基因表达和蛋白质组多样性的重要过程ꎬ调节来自同一基因的多种蛋白质异构体的合成ꎬ是维持细胞多样性的重要机制ꎬ该过程受到许多剪接体因子的调控[１４]ꎮ剪接体主要由５个ｓｎＲＮＰｓ(Ｕ１㊁Ｕ２㊁Ｕ４㊁Ｕ５和Ｕ６)组成ꎬ如图１所示[１５]ꎬ依赖许多ＡＴＰ酶和剪接因子促进ｓｎＲＮＰｓ在剪接过程中不同步骤的结构重塑ꎬ调控ｍＲＮＡ剪接反应ꎮｓｎＲＮＰｓ是剪接体的核心单位ꎮＳｍ蛋白也是剪接体的组成成分ꎬ是维持剪接体正常功能的关键蛋白ꎬ７个Ｓｍ蛋白共同形成异七聚环结构ꎬ分别为ＳｍＢ/Ｂᶄ㊁ＳｍＥ㊁ＳｍＦ㊁ＳｍＧ㊁ＳｍＤ１㊁ＳｍＤ２和ＳｍＤ３ꎮ结构高度相似的Ｓｍ蛋白在每个ｓｎＲＮＡ周围形成一个七聚环结构ꎬ可能作为其他ｓｎＲＮＰ蛋白组装的平台ꎮ图１㊀剪接体的结构和组成部分㊀㊀ＡＳ过程由剪接体和剪接因子完成ꎮ首先ꎬ富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子１蛋白(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉ￣ｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ１ꎬＳＲＳＦ１)Ｃ端被细胞质中富含丝氨酸/精氨酸的蛋白特异性激酶 ＳＲＳＦ蛋白激酶(ＳＲＳＦｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＳＲＰＫｓ)二次磷酸化[１６]ꎮ然后ꎬ磷酸化的ＳＲＳＦ蛋白被ＣＤＣ２样激酶１(ｃｙ￣ｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ－ｌｉｋｅ１－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅꎬＣＬＫ１)磷酸化ꎮ磷酸化的ＳＲＳＦ蛋白通过一个核糖核酸识别基序结合前核糖核酸[１７]ꎬ招募Ｕ１小核核糖核蛋白(Ｕ１ｓｎＲＮＰ)和Ｕ２ｓｎＲＮＰ与内含子的剪接位点结合ꎮＵ１ｓｎＲＮＰ与５ᶄ剪接位点的保守序列Ｇ－Ｕ结合ꎬＵ２ｓｎＲＮＰ取代分支位点结合蛋白(ＢＢＰ)ꎬ与３ᶄ剪接位点的保守序列Ａ－Ｇ结合ꎮ随后ꎬＵ４㊁Ｕ６和Ｕ５ｓｎＲＮＰ在磷酸化的ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶３１(ｐｒｅ－ｍＲＮＡｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ３１ꎬＰＲＰＦ３１)的作用下组装Ｔｒｉ－ｓｎＲＮＰ(ＰＲＰ３１)和ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶６(ＰＲＰ６)ꎬ两个蛋白均被ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶４ｋ(ＰＲＰ４ｋ)磷酸化[１８]ꎮＰＲＰ３１通过ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶２８(ＰＲＰ２８)与剪接体Ａ相互作用ꎮＵ２ｓｎＲＮＰ取代Ｕ４ｓｎＲＮＰ与Ｕ６和Ｕ５ｓｎＲＮＰ结合ꎬＵ６ｓｎＲＮＰ取代Ｕ１ｓｎＲＮＰ与内含子５ᶄ剪接位点的保守序列Ｇ－Ｕ结合ꎬ产生剪接体Ｂ的构象ꎮ最后ꎬｐｒｅ－ｍＲＮＡ经历两次酯交换ꎬ第一次酯交换反应生成复合物Ｃꎬ在复合物Ｃ中发生重排ꎬ促进第二次酯交换ꎬ产生剪接体后复合物ꎬ外显子相互连接形成成熟的ｍＲＮＡꎬ之后内含子被降解ꎬｓｎＲＮＰ被回收[１９]ꎮＡＳ作为一种重要的基因表达调控机制ꎬ极大地提高了转录组的复杂性和蛋白质组的多样性ꎮ但是当ＡＳ发生异常ꎬ会导致蛋白质表达障碍和各种疾病ꎬ包括癌症㊁神经退行性疾病㊁肌肉营养不良以及心血管和免疫疾病等[２０]ꎮ其中ꎬ肿瘤细胞通过异常剪接事件ꎬ表达异常蛋白ꎬ促进癌症进展ꎬ这些异常剪接事件与肿瘤的恶性进展和化疗耐药性相关ꎮ２㊀选择性剪接在肿瘤化疗耐药中的作用恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病ꎬ其发病率仍在不断升高[２１]ꎮ医疗技术的快速发展使得癌症患者整体生存率有了较大提高ꎬ然而长期使用化疗药物的肿瘤患者容易逐渐产生耐药性ꎬ进而导致治疗失败ꎮ化疗耐药已成为抗肿瘤治疗中的一个重大问题ꎮ肿瘤耐药机制复杂ꎬ主要包括增加药物外排㊁ＤＮＡ损伤修复增强㊁细胞周期失调㊁肿瘤微环境改变㊁肿瘤干细胞转化(ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＣＳＣｓ)㊁自噬㊁上皮间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)和细胞凋亡的抵抗等[２２]ꎮ肿瘤的固有耐药或获得性耐药导致肿瘤复发是肿瘤化疗的主要障碍ꎮ现有的肿瘤耐药机制研究无法完全阐释清楚耐药的产生ꎬ仍需更深入的研究耐药机制ꎮ近年来ꎬ越来越多的证据表明剪接体改变与肿瘤耐药密切相关ꎮ异常的ＡＳ是改变肿瘤细胞基因表达谱的主要因素ꎬ它通过改变药物的靶点和信号转导途径来诱导耐药ꎮ以剪接体为治疗药物的靶点ꎬ结合传统化疗药物联合用药ꎬ可能是克服耐药性肿瘤的有效方法ꎮ常见的与化疗耐药相关的剪接体靶点有ＳＲＳＦ蛋白㊁ＳＲＰＫ蛋白㊁ＨＮＲＮＰ蛋白㊁Ｓｍ蛋白㊁ＳＰＦ４５和ＳＦ３Ｂ１ꎮ２.１㊀ＳＲＳＦ家族㊀ＳＲＳＦ家族成员包含一个或多个ＲＮＡ识别基序(ｒｍｓ)和一个ｃ端精氨酸－丝氨酸重复序列ꎬ称为ＲＳ域ꎮＳＲＳＦ蛋白参与多种转录后调控过程ꎬ例如ＡＳꎮ一些ＳＲＳＦ蛋白可以增强交替剪接转录本ꎬ在不同的癌症中发挥促癌特性[２３]ꎬ参与多种转录后调控过程[２４]ꎮＳＲＳＦ在胰导管腺癌㊁卵巢癌和乳腺癌的化疗耐药中发挥重要作用ꎮ研究发现ꎬ吉西他滨上调剪接因子ＳＲＳＦ１ꎬ诱导ＭＡＰ激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶２(ＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌ－ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ２ꎬＭＮＫ２)基因向ＭＮＫ２ｂ变体转化ꎮＭＮＫ２ｂ剪接变异体磷酸化真核起始因子４Ｅ(ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４ＥꎬｅＩＦ４Ｅ)ꎬ减少吉西他滨诱导的凋亡ꎬ促进胰导管腺癌细胞存活㊁细胞增殖ꎬ最终对吉西他滨产生耐药性[２５]ꎮ在铂类药物治疗耐药性卵巢癌过程中发现剪接因子富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子２(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ２ꎬＳＲＳＦ２)突变ꎬ提示ＡＳ可能有助于获得性铂耐药性的发生[６]ꎮ富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子３(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ３ꎬＳＲＳＦ３)过表达减弱了紫杉醇抑制乳腺癌细胞增殖的效果ꎬＳＲＳＦ３蛋白表达下调会显著增加癌细胞对紫杉醇治疗的敏感性[２６]ꎮ以上结果提示剪接因子ＳＲＳＦ家族可能参与了肿瘤对化疗药物的耐药ꎮ２.２㊀ＳＲＰＫ家族㊀ＳＲＰＫ家族成员是潜在的致癌基因ꎬＳＲＰＫ家族的３个主要成员为ＳＲＰＫ１㊁ＳＲＰＫ２和ＳＲＰＫ３ꎬＳＲＰＫ１和ＳＲＰＫ２在肺癌和肝癌中均可见上调[２７]ꎮ在前列腺癌细胞中ꎬＳＲＰＫ１和ＳＲＰＫ２表达的增加与肿瘤的发生发展密切相关ꎬ促进肿瘤细胞增殖和抗凋亡过程[２８]ꎬ在胰腺癌㊁肺癌㊁乳腺癌㊁卵巢癌和胶质瘤化疗耐药中起作用ꎮ研究发现ꎬＳＲＰＫ１基因下调在吉西他滨单用或与顺铂联合使用时都增加胰腺癌细胞的凋亡ꎮ在胰腺癌中高表达ＳＲＰＫ１抑制细胞增殖ꎬ促进细胞凋亡ꎬ增强化疗敏感性[２９]ꎮ有研究表明顺铂通过涉及Ｔｉｐ６０㊁ＳＲＰＫ１和ＳＲＰＫ２蛋白的机制诱导低乙酰化和磷酸化形式ＳＲＳＦ２的积累ꎬ调节ＳＲＰＫ２的表达ꎮ在几种人类肺癌细胞系(Ｈ３５８㊁Ｈ１２９９㊁Ｈ８１０㊁Ｈ６９)中ꎬＳＲＳＦ２介导的ＳＲＳＦ２磷酸化在顺铂治疗诱导细胞凋亡中起关键作用ꎬ提高肺癌细胞对顺铂的敏感性[３０]ꎮ研究还发现ＳＲＰＫ１乙酰化与化疗敏感性密切相关ꎮ在乳腺癌细胞ＭＣＦ７和２３１细胞中ꎬ顺铂诱导ＳＲＰＫ１乙酰化ꎬ但在相应的耐药细胞中ꎬ顺铂降低了ＳＲＰＫ１的乙酰化ꎬ但增加了ＳＲＰＫ１的磷酸化和激酶活性ꎬ促进一些抗凋亡变异的剪接ꎮ而且顺铂耐药细胞可以通过增强ＳＲＰＫ１乙酰化或抑制其激酶活性ꎬ进而增强对顺铂的敏感性[３１]ꎮ研究发现ꎬＳＲＰＫ１下调可以提高乳腺癌㊁卵巢癌等对化疗的敏感性ꎬＳＲＰＫ１下调诱可导雌激素受体阳性乳腺癌细胞对顺铂的敏感性ꎮ在雌激素受体阳性的基底细胞样型乳腺癌(ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎬＢＬＢＣ)中ꎬＳＲＰＫ下调增强细胞凋亡ꎬ增加了ＭＣＦ１０Ａ㊁ＭＣＦ７㊁ＭＤＡ２３１和ＭＤＡ４６８细胞对化疗药吉西他滨和顺铂的敏感性ꎬ同时抑制细胞迁移和肿瘤转移[３２]ꎮ在卵巢癌中ꎬ靶向ＳＲＰＫ１抑制ＳＫＯＶ３细胞增殖㊁迁移和侵袭ꎬ提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性[３３]ꎮ另外ꎬ在胶质瘤细胞系８７ＭＧ㊁Ｔ９８Ｇ和Ｕ２５１ＭＧ中ꎬＳＲＰＫ１在ｍＲＮＡ和蛋白水平上的表达显著上调ꎬ敲低ＳＲＰＫ１对细胞活力影响不大ꎬ但令肿瘤细胞对顺铂的敏感性有一定提高ꎮ２.３㊀ＨＮＲＮＰ家族㊀ＨＮＲＮＰ家族与ｍＲＮＡ的合成相关ꎬ在转录后调控中发挥多种功能ꎬ如促进剪接㊁多聚腺苷化㊁ｍＲＮＡ转运和ｍＲＮＡ稳定[３４]ꎮＨＮＲＮＰｓ含有辅助的脯氨酸㊁甘氨酸结构域ꎬ这些结构域与蛋白质的相互作用有关ꎮＨＮＲＮＰｓ的异常表达与癌细胞的增殖㊁转移息息相关[３５]ꎮ研究发现雄激素受体剪接变体７(ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｐｌｉｃｉｎｇｖａｒｉａｎｔ７ꎬＡＲ－Ｖ７)的剪接由核糖核蛋白Ｌ(ＨＮＲＮＰＬ)和其他两个家族成员ＨＮＲＮＰＡ１和ＨＮＲＮＰＨ调节ꎮＨＮＲＮＰＡ１在ＡＲＡＳ产生ＡＲ－Ｖ７中发挥重要作用[３６]ꎮ它调节ＡＲ并诱导产生其变体ＡＲ－Ｖ７ꎬ激活ＭＹＣꎬ与转移性前列腺癌的耐药性密切相关ꎮ敲低ＨＮＲＮＰＨ１使ＰＣ细胞对比卡鲁胺敏感ꎬ抑制体内前列腺肿瘤的生长[３７]ꎮ另有研究表明在前列腺癌中ＨＮＲＮＰＡ１可以诱导ＡＲ－Ｖ７的产生ꎬ促进了ＡＲ－ＦＬ(ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈＡＲ)在缺乏雄激素的情况下的核定位ꎬ并减轻了抗雄激素恩杂鲁胺抑制ＡＲ－ＦＬ核运输的能力ꎮＡＲ剪接变体的表达减弱了雄激素和恩杂鲁胺对ＬＮＣａＰ㊁２２Ｒｖ１㊁ＣＯＳ－７和ＰＣ－３细胞的毒性ꎬ并降低了恩杂鲁胺的体内抗肿瘤疗效ꎮＨＮＲＮＰＡ１过表达提高前列腺癌细胞对恩杂鲁胺的耐药性[３８]ꎮ槲皮素可以降低ＨＮＲＮＰＡ１的表达ꎬ从而降低ＡＲ－Ｖ７的表达ꎮ槲皮素还与ＨＮＲＮＰＡ１结合ꎬ削弱其在细胞核和细胞质之间穿梭的能力ꎬ导致其滞留在细胞质ꎮ槲皮素对ＡＲ－Ｖ７的抑制使恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞恢复对恩杂鲁胺的敏感性ꎮ抑制雄激素受体的ＡＳ在前列腺肿瘤对抗雄激素治疗中重新获得敏感性具有重要意义[３９]ꎮ在胃癌中ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１的过表达与患者的不良预后有关ꎬＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１通过增强细胞增殖㊁抑制细胞凋亡和增加细胞转移来促进胃癌发展ꎮＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１参与抗凋亡因子ＢＩＲＣ５(ｂａｃｕｌｏｖｉｒａｌＩＡＰｒｅｐｅａｔ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ５)的ＡＳ过程ꎮＢＩＲＣ５亚型２０２过表达可以部分拮抗因ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１下调导致的顺铂化疗敏感性提高ꎬ证明ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１调节ＢＩＲＣ５的剪接过程ꎬ有希望成为耐药胃癌细胞的治疗靶点[４０]ꎮ２.４㊀Ｓｍ蛋白家族㊀真核生物中有７种Ｓｍ蛋白:Ｂ/Ｂᶄ㊁Ｄ１㊁Ｄ２㊁Ｄ３㊁Ｅ㊁Ｆ和Ｇꎮ这些蛋白在剪接体上组装成一个环状的异七聚体ꎬ形成相应ｓｎＲＮＰｓ的核心ꎮＳｍ蛋白是维持ｓｎＲＮＡｓ的稳定性和ｓｎＲＮＰｓ的发挥功能所必需的成分ꎬ在ｐｒｅ－ｍＲＮＡ剪接中非常重要[４１]ꎬ在非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤化疗耐药中起重要作用ꎮ小核核糖核蛋白多肽Ｂ(ＳＮＲＰＢ)是剪接体的核心成分ꎬ是一种Ｓｍ蛋白ꎬ在ｍＲＮＡ剪接中起着关键作用ꎮＳＮＲＰＢ在非小细胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)中高度表达ꎬ并作为一种致癌基因发挥作用ꎬＳＮＲＰＢ可负向调节ＮＳＣＬＣ细胞的顺铂耐药ꎮ敲低ＳＮＲＰＢ可以使抑制癌细胞的生长ꎬ也会显著降低顺铂诱导的ＮＳＣＬＣ细胞生长抑制㊁细胞周期阻滞和凋亡ꎬＳＮＲＰＢ可能是ＮＳＣＬＣ患者对顺铂化疗反应的一个预测指标[４２]ꎮ替莫唑胺(ＴＭＺ)是多形胶质母细胞瘤(ＧＢＭ)化疗的常用药物ꎬ但耐药性限制了其在ＧＢＭ治疗中的疗效ꎮ编码小核核糖核蛋白多肽Ｇ的ＳＮＲＰＧ基因介导的对胶质瘤细胞的抑制作用可能与ＭＹＣ和ｐ５３有关ꎮ且ＳＮＲＰＧ在ＴＭＺ耐药Ｕ８７细胞中表达增加ꎬ而下调ＳＮＲＰＧ可能使耐药细胞对ＴＭＺ敏感ꎬ这表明敲低ＳＮＲＰＧ可以降低ＧＢＭ细胞对ＴＭＺ的化疗耐药[４３]ꎮ２.５㊀ＳＰＦ４５㊀ＳＰＦ４５参与调控ｐｒｅ－ｍＲＮＡ剪接ꎬＳＰＦ４５不是剪接因子的ＳＲ蛋白或ＨＮＲＮＰ家族成员ꎬ是由一个Ｎ端结构域㊁一个α－螺旋结构域㊁一个包含４０个氨基酸的Ｇ－ｐａｔｃｈ域(Ｇ－ｐａｔｃｈｄｏｍａｉｎ)和一个Ｃ端ＲＲＭ(ＲＮＡ－ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｔｉｆ)组成ꎬ是ｍＲＮＡ剪接所必需的ꎬ在卵巢癌化疗耐药中起重要作用ꎮＳＰＦ４５在人类导管上皮中表达ꎬ在膀胱癌㊁肺癌㊁结肠癌㊁乳腺癌㊁卵巢癌㊁胰腺癌和前列腺癌中高表达ꎮ在ＨｅＬａ细胞中过表达ＳＰＦ４５可使其对阿霉素的耐药性增加ꎮ在Ａ２７８０卵巢癌细胞系中ꎬＳＰＦ４５诱导了多药耐药表型ꎬ诱导癌细胞对卡铂㊁长春瑞滨㊁阿霉素㊁依托泊苷㊁米托蒽醌和长春新碱等多种作用机制的化疗药物耐药ꎬ而在Ａ２７８０细胞中ꎬ敲低ＳＰＦ４５则使细胞对依托泊苷敏感ꎮＳＰＦ４５不只参与选择性ｍＲＮＡ剪接也参与ＤＮＡ修复ꎬ这有助于解释ＳＰＦ４５过表达所表现出对包括ＤＮＡ损伤剂在内的不同作用机制药物的多药耐药表型[４４]ꎮ２.６㊀ＳＦ３Ｂ１㊀ＳＦ３Ｂ１是Ｕ２ｓｎＲＮＰ的重要组成部分ꎬ对剪接位点的选择至关重要ꎬ在慢性淋巴细胞白血病(ＣＬＬ)㊁急性淋巴细胞白血病(ＡＬＬ)和Ｒｉｃｈｔｅｒ综合征伴弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤化疗耐药中起重要作用ꎮ在研究氟达拉滨难治性ＣＬＬ的编码基因组时ꎬ发现ＳＦ３Ｂ１突变患者在氟达拉滨难治性ＣＬＬ病例中有１７％复发ꎬ其频率显著高于诊断时采样的连续ＣＬＬ队列ꎮ在氟达拉宾难治性ＣＬＬ中ꎬＳＦ３Ｂ１突变和ＴＰ５３突变以相互排斥的方式分布ꎮ上述结果提示ꎬＳＦ３Ｂ１突变相关的剪接调控是ＣＬＬ一种新的发病机制ꎮ在Ｒｉｃｈｔｅｒ综合征伴弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤中检测到ＳＦ３Ｂ１突变ꎬ这表明其在恶性血液肿瘤的发展和进展中具有重要作用ꎬ但ＳＦ３Ｂ１突变后与耐药性之间的关系尚不清楚ꎮ研究发现ꎬ剪接抑素Ａ(ｓｐｌｉｃｅｏｓｔａｔｉｎꎬＳＳＡ)或其类似物美亚霉素Ｂ(ＭＡＭＢ)能够降低ＢＲＡＦ表达ꎬ干扰ＳＦ３Ｂ１在ＡＳ中发挥作用并抑制维莫非尼耐药细胞生长和体内肿瘤生长[４５]ꎮＳＦ３Ｂ１敲低后ꎬＡＬＬ细胞对ＤＮＡ交联剂丝裂霉素Ｃ变得高度敏感[４６]ꎮ３㊀小结在过去的１０年中ꎬ癌症治疗取得了很多的进展ꎬ包括新的化疗药物㊁免疫疗法和分子靶向治疗ꎬ但是治疗效果仍不够理想ꎬ其中最大的难题之一是肿瘤化疗耐药ꎮ肿瘤化疗耐药通过多种分子机制发生ꎬ其中一种是选择性剪接的调节ꎮ癌细胞中基因组不稳定性有助于它们通过获得突变来适应生长环境的变化ꎬ这些突变使它们对化疗药物的反应降低ꎮ这些突变不仅可以影响ｐｒｅ－ｍＲＮＡ剪接过程ꎬ包括剪接位点选择㊁剪接位点识别核苷酸的突变和剪接机制成分的表达ꎬ还可以影响许多其他因素ꎬ包括导致蛋白质功能突变获得或丧失的基因突变ꎮ肿瘤细胞可以利用这种机制获得耐药性ꎬ而无须通过改变基因组获得耐药性ꎮ近来使用小分子或反义寡核苷酸调节ＡＳ开始用于治疗其他疾病ꎬ如脊髓性肌萎缩ꎬ为开发此类分子用于癌症治疗带来了希望ꎬ因此ꎬ需要更深入的研究并发现在促进癌症治疗化疗耐药中起作用的ＡＳ事件或剪接因子[７]ꎮＡＳ的失调在癌症中很常见ꎬ肿瘤发生涉及的细胞周期㊁ＤＮＡ损伤反应和细胞凋亡在很大程度上都受到ＡＳ的调节ꎮ癌症相关的剪接模式受损是多条通路共同作用的结果ꎬ这包括直接影响剪接位点和ＳＦｓ的突变以及ＳＦｓ的差异表达ꎮ剪接体已经成为肿瘤新型治疗药物开发的一个极具吸引力的靶点ꎬ剪接调节剂目前已经有项目正在临床前和临床研究中进行研究ꎮ随着对异常剪接如何在癌细胞中发挥作用的深入了解包括对剪接调节高度敏感的癌症亚型的鉴定ꎬ以及剪接调节剂与其他抗肿瘤剂的有效治疗组合等ꎬ剪接调节剂有望肿瘤治疗的潜在新型药物ꎬ以提高抗肿瘤疗效[４６]ꎮ此外ꎬ剪接转换寡核苷酸是设计用于结合ｐｒｅ－ｍＲＮＡ并防止结合位点利用剪接位点的寡核苷酸ꎮ这些分子正被开发为化疗药物ꎬ用于靶向特定的ＡＳ相关基因ꎮ许多基因已经被靶向用于ＡＳ重编程ꎬ以增强常规化疗药物的功效ꎮ此类化合物用于ＡＳ定向调控的进一步开发为癌症治疗提供了新的思路ꎮ参考文献:[１]㊀ＫＡＬＳＯＴＲＡＡꎬＣＯＯＰＥＲＴＡ.Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔꎬ２０１１ꎬ１２(１０):７１５－７２９.[２]ＬＥＥＹꎬＲＩＯＤＣ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＰｒｅ－ｍＲＮＡＳｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１５(８４):２９１－３２３.[３]ＳＵＰＥＫＦꎬＭＩＮＡＮＡＢꎬＶＡＬＣＡＲＣＥＬＪꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｓｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙａｃｔａｓｄｒｉｖｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１４ꎬ１５６(６):１３２４－１３３５.[４]ＶＡＮＲＯＯＳＭＡＬＥＮＷꎬＬＥＤＥＶＥＤＥＣＳＥꎬＧＯＬＡＮＩＯꎬｅｔａｌ.ＴｕｍｏｒｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｓｃｒｅｅｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓＳＲＰＫ１ａｓｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１５ꎬ１２５(４):１６４８－１６６４.[５]ＬＩＮＪＣ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＴａｒｇｅｔｅｄＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＳｐｌｉｃｉｎｇｔｏＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１９(１):７５.[６]ＰＥＬＬＡＲＩＮＩꎬＢＥＬＬＥＴＴＩＢꎬＢＡＬＤＡＳＳＡＲＲＥＧ.ＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇａｌｔｅｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｌａｔｉｎｕｍｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ:Ａｐｏｓｓｉｂｌｅｂｉｏｍａｒｋｅｒａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ[Ｊ].ＭｅｄＲｅｓＲｅｖꎬ２０２１ꎬ４１(１):５８６－６１５.[７]ＳＩＥＧＦＲＩＥＤＺꎬＫＡＲＮＩＲ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＧｅｎｅｔＤｅｖꎬ２０１８(４８):１６－２１.[８]ＢＯＮＮＡＬＳＣꎬＬＯＰＥＺ－ＯＲＥＪＡＩꎬＶＡＬＣＡＲＣＥＬＪ.Ｒｏｌｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ－ｉｍｐｌｉ￣ｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｃａｒｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０２０ꎬ１７(８):４５７－４７４.[９]ＭＡＲＩＮＪＪＧꎬＲＥＶＩＥＪＯＭꎬＳＯＴＯＭꎬｅｔａｌ.ＩｍｐａｃｔｏｆＡｌ￣ｔｅｒｎａｔｉｖｅＳｐｌｉｃｉｎｇＶａｒｉａｎｔｓｏｎＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２１ꎬ１４(１):１８.[１０]ＨＳＵＴＹꎬＳＩＭＯＮＬＭꎬＮＥＩＬＬＮＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅｉｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙｉｎＭＹＣ－ｄｒｉｖｅｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２５(７５６９):３８４－３８８.[１１]ＢＯＷＬＥＲＥꎬＯＬＴＥＡＮＳ.ＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＳｐｌｉｃｉｎｇｉｎＡｎｇｉｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ２０(９):２０６７.[１２]ＺＨＡＮＧＹꎬＱＩＡＮＪꎬＧＵＣꎬｅｔａｌ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇａｎｄｃａｎｃｅｒ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔＴａｒｇｅｔＴ￣ｈｅｒꎬ２０２１ꎬ６(１):７８.[１３]ＭＥＨＴＥＲＯＶＮꎬＫＡＺＡＫＯＶＡＭꎬＳＢＩＲＫＯＶＹꎬｅｔａｌ.Ａｌ￣ｔｅｒｎａｔｉｖｅＲＮＡＳｐｌｉｃｉｎｇ－ＴｈｅＴｒｏｊａｎＨｏｒｓｅｏｆＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｉｎＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｇｅｎｅｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２１ꎬ１２(７):１０８５. [１４]ＧＲＡＨＡＭＳＶꎬＦＡＩＺＯＡＡＡ.Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏ￣ｍａｖｉｒｕｓｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＶｉｒｕｓＲｅｓꎬ２０１７(２３１):８３－９５.[１５]ＢＬＩＪＬＥＶＥＮＳＭꎬＬＩＪꎬＶＡＮＢＥＵＳＥＣＨＥＭＶＷ.ＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｍＲＮＡＳｐｌｉｃｉｎｇＭａｃｈｉｎｅｒｙａｎｄＩｔｓＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎＣａｎｃｅｒＰｒｏｖｉｄｉｎｇＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＯｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２１ꎬ２２(１０):５１１０.[１６]ＣＯＲＫＥＲＹＤＰꎬＨＯＬＬＹＡＣꎬＬＡＨＳＡＥＥＳꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎ￣ｎｅｃｔｉｎｇｔｈｅｓｐｅｃｋｌｅｓ:Ｓｐｌｉｃｉｎｇｋｉｎａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｔｕ￣ｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].Ｎｕｃｌｅｕｓꎬ２０１５ꎬ６(４):２７９－２８８.[１７]ＭＥＹＥＲＦ.Ｖｉｒａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｔｈｅｓｐｌｉ￣ｃｉｎｇｍａｃｈｉｎｅｒｙ[Ｊ].ＰｒｏｇＭｏｌＢｉｏｌＴｒａｎｓｌＳｃｉꎬ２０１６(１４２):２４１－２６８.[１８]ＮＧＵＹＥＮＴＨꎬＧＡＬＥＪＷＰꎬＢＡＩＸＣꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅａｒｃｈｉｔｅｃ￣ｔｕｒｅｏｆｔｈｅｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍａｌＵ４/Ｕ６.Ｕ５ｔｒｉ－ｓｎＲＮＰ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２３(７５５８):４７－５２.[１９]ＤＥＮＧＫꎬＹＡＯＪꎬＨＵＡＮＧＪꎬｅｔａｌ.Ａｂｎｏｒｍａｌａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌꎬ２０２１ꎬ１４(６):１０１０７７. [２０]ＫＩＭＨＫꎬＰＨＡＭＭＨＣꎬＫＯＫＳꎬｅｔａｌ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉ￣ｃｉｎｇｉｓｏｆｏｒｍｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＰｆｌｕｇｅｒｓＡｒｃｈꎬ２０１８ꎬ４７０(７):９９５－１０１６.[２１]ＢＲＡＹＦꎬＦＥＲＬＡＹＪꎬＳＯＥＲＪＯＭＡＴＡＲＡＭＩꎬｅｔａｌ.Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ２０１８:ＧＬＯＢＯＣＡＮｅｓｔｉｍａｔｅｓｏｆｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｗｏｒｌｄｗｉｄｅｆｏｒ３６ｃａｎｃｅｒｓｉｎ１８５ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１８ꎬ６８(６):３９４－４２４.[２２]ＹＡＮＧＲꎬＹＩＭꎬＸＩＡＮＧＢ.ＮｏｖｅｌＩｎｓｉｇｈｔｓｏｎＬｉｐｉｄＭｅｔａｂ￣ｏｌｉｓｍＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌꎬ２０２２(１０):８７５３１８.[２３]ＳＨＩＬＯＡꎬＳＩＥＧＦＲＩＥＤＺꎬＫＡＲＮＩＲ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｉｎｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｄｕｒｉｎｇｏｎｃｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ２(１):ｅ９７０９５５.[２４]ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＶꎬＪＯＲＤＡＮＰ.ＰｏｓｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｐｌｉｃｉｎｇＦａｃｔｏｒＳＲＳＦ１ａｎｄＩｔｓＲｏｌｅｉｎＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０１５(２０１５):２８７０４８.[２５]ＢＵＸＡＤＥＭꎬＰＡＲＲＡ－ＰＡＬＡＵＪＬꎬＰＲＯＵＤＣＧ.ＴｈｅＭｎｋｓ:ＭＡＰｋｉｎａｓｅ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｋｉｎａｓｅｓ(ＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌ－ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅｓ)[Ｊ].ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉꎬ２００８(１３):５３５９－５３７３.[２６]ＳＵＮＹꎬＹＡＮＬꎬＧＵＯＪꎬｅｔａｌ.ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＲＳＦ３ｂｙａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏｐａｃｌｉｔａｘｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９ꎬ８４(５):１１３３－１１４３.[２７]ＸＵＱꎬＬＩＵＸꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１２９６ｉｎｈｉｂｉｔｓｍｅ￣ｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＳＲＰＫ１－ｍｅｄｉａｔｅｄＰＩ３Ｋ/ＡＫＴｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１６(１):１０３.[２８]ＭＡＶＲＯＵＡꎬＢＲＡＫＳＰＥＡＲＫꎬＨＡＭＤＯＬＬＡＨ－ＺＡＤＥＨＭꎬｅｔａｌ.Ｓｅｒｉｎｅ－ａｒｇｉｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１(ＳＲＰＫ１)ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｎｏｖｅｌｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１５ꎬ３４(３３):４３１１－４３１９.[２９]ＨＡＹＥＳＧＭꎬＣＡＲＲＩＧＡＮＰＥꎬＢＥＣＫＡＭꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇｍａｃｈｉｎｅｒｙａｓａｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００６ꎬ６６(７):３８１９－３８２７.[３０]ＥＤＭＯＮＤＶꎬＭＯＹＳＡＮＥꎬＫＨＯＣＨＢＩＮＳꎬｅｔａｌ.ＡｃｅｔｙｌａｔｉｏｎａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳＲＳＦ２ｃｏｎｔｒｏｌｃｅｌｌｆａｔｅｄｅｃｉｓｉｏｎｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０１１ꎬ３０(３):５１０－５２３.[３１]ＷＡＮＧＣꎬＺＨＯＵＺꎬＳＵＢＨＲＡＭＡＮＹＡＭＣＳꎬｅｔａｌ.ＳＲＰＫ１ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｍｏｄｕｌａｔｅｓａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｏｍｍｕｎＢｉｏｌꎬ２０２０ꎬ３(１):２６８.[３２]ＨＡＹＥＳＧＭꎬＣＡＲＲＩＧＡＮＰＥꎬＭＩＬＬＥＲＬＪ.Ｓｅｒｉｎｅ－ａｒｇｉ￣ｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｕ￣ｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｓｉｎｂｒｅａｓｔꎬｃｏｌｏｎｉｃꎬａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００７ꎬ６７(５):２０７２－２０８０.[３３]ＷＡＮＧＦꎬＺＨＯＵＪꎬＸＩＥＸꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＳＲＰＫ１ｉｎｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＵＣＡ１ｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｍａꎬ２０１５ꎬ６２(３):４３２－４３８.[３４]ＪＥＡＮ－ＰＨＩＬＩＰＰＥＪꎬＰＡＺＳꎬＣＡＰＵＴＩＭ.ｈｎＲＮＰＡ１:ｔｈｅＳｗｉｓｓａｒｍｙｋｎｉｆｅｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１３ꎬ１４(９):１８９９９－１９０２４.[３５]ＰＡＲＫＳＪꎬＬＥＥＨꎬＪＯＤＳꎬｅｔａｌ.ＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎＡ１ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＤｒｐ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１５ꎬ１８４９(１２):１４２３－１４３１.[３６]ＮＡＤＩＭＩＮＴＹＮꎬＴＵＭＭＡＬＡＲꎬＬＩＵＣꎬｅｔａｌ.ＮＦ－ｋａｐｐａＢ２/ｐ５２:ｃ－Ｍｙｃ:ｈｎＲＮＰＡ１ＰａｔｈｗａｙＲｅｇｕｌａｔｅｓＥｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒＳｐｌｉｃｅＶａｒｉａｎｔｓａｎｄＥｎｚ￣ａｌｕｔａｍｉｄｅＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ１４(８):１８８４－１８９５.(下转第１０５６页)管理法»中使用假劣药的责任[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０２０ꎬ４０(１５):１６７９－１６８３.[１１]白冰ꎬ邵蓉.假劣药品高发地区的监管现状分析及对策[Ｊ].上海医药ꎬ２０１１ꎬ３２(２):８５－８８.[１２]中国食品药品网.刘鹏:优化五大机制ꎬ全面提升地方政府药品监管能力[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－０５－２４)[２０２２－０８－０８].ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ｃｎｐｈａｒｍ.ｃｏｍ/ｃ/２０２１－０５－２４/７９０２０７.ｓｈｔｍｌ.[１３]央视网.美发布报告指责印度卖假药印度:我们是 世界药房 [ＥＢ/ＯＬ].(２０１９－０４－２８)[２０２２－０８－０８].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｂａｉｊｉａｈａｏ.ｂａｉｄｕ.ｃｏｍ/ｓ?ｉｄ＝１６３２０６１４３４９０２１５７２６５＆ｗｆｒ＝ｓｐｉｄｅｒ＆ｆｏｒ＝ｐｃ.[１４]孙静.制定并落实目标全面的国家药物政策:印度经验与教训[Ｊ].中国卫生政策研究ꎬ２００９ꎬ２(６):３６－３８. 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[４１]ＴＨＡＲＵＮＳ.ＲｏｌｅｓｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃＬｓｍｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅｒｅｇｕ￣ｌａｔｉｏｎｏｆｍＲＮＡｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＲｅｖＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２００９(２７２):１４９－１８９.[４２]ＬＩＵＮꎬＣＨＥＮＡꎬＦＥＮＧＮꎬｅｔａｌ.ＳＮＲＰＢｉｓａｍｅｄｉａｔｏｒｆｏｒｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｅｄＯｎｃｏｌꎬ２０２１ꎬ３８(５):５７.[４３]ＬＡＮＹꎬＬＯＵＪꎬＨＵＪꎬｅｔａｌ.ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＮＲＰＧｉｎ￣ｄｕｃｅｓｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓｔｏｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＭｙｃｔｈｒｏｕｇｈａｐ５３－ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ１７(１):１１２－１３１.[４４]ＰＥＲＲＹＷＬꎬ３ＲＤꎬＳＨＥＰＡＲＤＲＬꎬＳＡＭＰＡＴＨＪꎬｅｔａｌ.ＨｕｍａｎｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒＳＰＦ４５(ＲＢＭ１７)ｃｏｎｆｅｒｓｂｒｏａｄｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓｗｈｅｎｏｖｅｒｅｘ￣ｐｒｅｓｓｅｄ ａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｐａｒｔｉａｌｌｙｒｅｖｅｒｓｅｄｂｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｓ￣ｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００５ꎬ６５(１５):６５９３－６６００.[４５]ＳＡＬＴＯＮＭꎬＫＡＳＰＲＺＡＫＷＫꎬＶＯＳＳＴꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍｅｌａｎｏｍａｂｙｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｗｉｔｈｐｒｅ－ｍＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):７１０３. [４６]ＳＣＩＡＲＲＩＬＬＯＲꎬＷＯＪＴＵＳＺＫＩＥＷＩＣＺＡꎬＡＳＳＡＲＡＦＹＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ:Ｆｒｏｍｏｎｃｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓｔｏｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔＵｐｄａｔꎬ２０２０(５３):１００７２８.(收稿日期:２０２３－０２－０２)。
逆转卵巢癌化疗耐药性的研究进展
．
８ ７
逆 转 卵 巢 癌 化 疗 耐 药 性 的研 究 进 展
多 药 耐 药 相 关 基 因一 ｍｕｔ ｒ ｇ ｒｓｓａ ｃ １（ ｌ ｄｕ ｅｉ ｎ ｅ ｉ ｔ ｇ ｎ 一 ， Ｒ１ 是第 一 个被 确 定 的 多 药耐 药 相 关 基 ｅ ｅ１ ＭＤ ） 因 ， 因 编 码 Ｐ 糖 蛋 白 （ —ｌｃ ｐｏ ｅ ， — Ｐ 。 基 一 Ｐｇｙ ｏ ｒ ｔｉ Ｐ ｇ ） ｎ Ｐｇ —Ｐ为 能量 依赖 型药 泵 ， 将 多种结 构 和作 用 机制 能 不 同 的天 然药 物如 紫 杉 醇 、 柔 比星 等药 物 排 出 细 多
文 章编 号 ：１０ —２９ （０２０—０８—０ ００ ２４ ２１）５ ０７ ４ 并启 动 错 配 修 复途 径 的关 键基 因 ， 视 为 Ｄ 被 ＮＡ 损
卵巢恶 性肿 瘤是 女 性生 殖道 最 常见 的三 大恶性 肿瘤 之 一 ， 性 程度 高 ， 易发 生 浸 润 和 远 处 转 移 ， 恶 极
性 。
因此 ， 寻求 预 防或 逆转 卵巢 癌 化 疗 耐 药 的治 疗 方 法
成 为 目前研 究 的热 点 之 一 ， 文 对 近 几 年 国 内外 的 本 研 究成 果进 行 综述 。
１ 靶 向基 因治 疗
肿 瘤化 疗 耐药 过 程 是 一个 多基 因 、 因 素参 与 多
形成 的复杂 过程 ， 因治 疗 是 逆 转 卵 巢 癌化 疗 耐 药 基 的一 种 新手 段 。靶 向基 因治疗 是 通过分 子 生物 工程 手段 使 正 常 基 因或 治 疗 基 因 特 异 地 作 用 于 肿 瘤 细
STK17A对卵巢癌细胞化疗耐药及细胞生长的影响的开题报告
STK17A对卵巢癌细胞化疗耐药及细胞生长的影响的开题
报告
鉴于卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，而化疗耐药是卵巢癌治疗的主要难点之一。
STK17A是一种酪氨酸激酶，现已知其与抗肿瘤治疗耐药性有关。
然而，其对于卵巢癌细胞化疗耐药及细胞生长的影响尚不明确，因此需要深入探究其相关机制和作用。
本次开题报告旨在探讨STK17A在卵巢癌化疗耐药和细胞生长方面的作用及机制，通过以下方面进行研究：
1.利用基因编辑技术对卵巢癌细胞中STK17A进行敲除或过表达，观察其对耐药性的影响：通过流式细胞术及MTT实验等方法，评估细胞耐药性的变化，探究
STK17A在卵巢癌细胞化疗耐药性中的作用。
2.研究STK17A对卵巢癌细胞周期和增殖的影响：通过细胞周期分析及克隆形成
实验等方法，评估细胞增殖的变化，探究STK17A在卵巢癌细胞生长中的作用。
3.研究STK17A的作用机制：建立相关信号通路及生物过程相关的基因芯片或蛋
白质芯片，分析在STK17A调控下的差异性基因或蛋白质变化，探究其作用机制及调
控机制。
预期研究结果将有助于深入了解STK17A在卵巢癌化疗耐药和细胞生长中的作用机制，为卵巢癌患者的个体化治疗提供新的靶点和策略。
蛋白激酶B与卵巢癌化疗耐药性研究进展
『８ ＳｎＭｉａ Ｌ ｏｔｎ Ｍ， ｌ ｅ ｄｓＧ ｅ １ Ａ ｓｃａ ｏ ｆｔｅ １ ］ ａ ｌ ｎＪ Ｃ ｒ Ｖｉｕ ｎ ａ ， ｔ ． ｓｏｉｔ ｎｏ １ ｌ ６ ｌ ａ ｉ ｌ
ｐ ｌｃ ｓｉ ｖ ｒ ｙ ｄ ｏ ｔ ｅ ｏ ｃｖ ｒａ ｔ ｅａｅ ｏｉ ｓｌｎ ｏｙ ｙ ｔ ｏ ａｙｓ ｎ ｒｍｅｗｉｈｇ ｎ ｍｉ ａｉｎｓｒｌｔｄ ｔ ｎ ｕｉ ｃ
（２ ： ８ —８ ． １ ）８ ３８ ９
Ｔ ｒｉ ａｉｎｓ ｗｔ ｏｙｙｔ ｖｒ ｙ ｄｏ ｕｋｓ ｐ ｔ ｔ ｉ ｐｌｃｓｉ ｏａｙ ｓｎ ｒｍｅ 【］ Ａ ｓ ｔ ｈ ｅ ｈ ｃ Ｊ．Ｊ ｓｉ ｓ
Ｒ ｐ ｄＧ ｎ ｔ２ ０ ，４ ９ ： １． １ ． ｅｒ ｅｅ， ０ ７ ２ （ ）４ ２４ ８ ｏ
［Ｏ Ｋ ｌ ｓＡ Ｗａ ｈ Ｋ Ｎ ｇｌ Ｆ ｅ ａ Ｉｔ ｌ ｋ 一 ａ ｈ ｕ ｎ ｔ ２ ］ ｏ ｕ ， ｌ ， ａｅ ， ｔ １ ｎ ｒ ｕ ｉ １ ｌ ａ ｔ ｏ ｂ ｃ ｅ ． ｅｅ ｎ ｐ ｂ
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蛋 白激酶 Ｂ与卵巢癌 化疗耐药性研 究进 展
首都 医科 大学附属北京妇产 医院（００ ６ 宋 蕊综述 １０ ２ ）
摘 要
杨晓葵 王树玉审校
蛋 白激酶 Ｂ Ａ ｔ Ｋ ） （ ｋ／ Ｂ 是卵巢癌化疗敏感性 的关键调 控因子 ， Ｐ 可促进 细胞 周期运行 ， 血管 形成及细胞 的
卵巢癌多药耐药机制及其逆转药物的应用
涉及 Ａ Ｃ型膜 载体 蛋 白家 族 ， 家族 有 至少 ５ Ｂ 该 Ｏ种 蛋 白质 。Ａ Ｃ转 运 蛋 白能 够 将 包 括 紫 杉 烷 类 在 内 Ｂ 的多种抗 肿瘤药 物排 出细 胞 外 ， 而降 低 细 胞 内药 从 物浓度 ， 使细胞产生耐药性 。Ａ Ｃ家族成员 Ｐ糖蛋 Ｂ － 白（ － 、 药 耐 药 相 关 蛋 白 、 腺 癌 耐 药 蛋 白 Ｐｇ 多 Ｐ） 乳 （ Ｃ Ｐ 及 肺耐药 相 关蛋 白 （ Ｒ ） ＢＲ） Ｌ Ｐ 均参 与 了卵巢 癌 的 ＭＤ 【８。Ｐｇ Ｒ７ —Ｐ是 由 ＭＤ 一 ， Ｊ Ｒ１编码 的一 种 跨 膜 磷 酰化 糖蛋 白 ， 能上 是 一 种 细 胞 膜 Ａ Ｐ依 赖 泵 ， 功 Ｔ 其 运输 的底 物均 为大 的疏 水 性 分 子 ； 能够 转 运 多 种结
Ｍ Ｒ是指肿 瘤 细 胞 对 一种源自抗 肿 瘤 药 产 生 耐 药 Ｄ
或 部分恢 复耐 药细 胞 对 化疗 药 物 敏 感性 的功 能 ， 包
性后 ， 对结构 与作 用 机制 不 同 的抗 肿 瘤 药 产 生交 叉
耐药 的现 象 Ｊ Ｄ 的产 生 是 卵 巢 癌 化疗 失 败 的 。Ｍ Ｒ
括耐药修饰剂 ， ｃ 通道阻滞剂 （ 如 ａ 维拉帕米 ） 钙 、
理 论认 为 “ 阴寒 内盛 ， 血凝 滞 ” 恶 性肿 瘤 发病 的 气 是 重 要病 机之一 ， 为 耐药肿 瘤是放 、 疗及相 关治 并认 化 疗 后 阳气进 一步 亏 虚 、 血 进 一 步凝 滞 而 产 生 的必 气 然病理 结果 ＿ 气 虚 、 凝 和血 瘀 是 卵 巢 癌最 主要 ｌ ； 寒 的症候 要素 ， 因此 ， 益气 温通是 治疗 卵巢 癌重要 的方 法 。复方 附苓 丸 是 我 院肿 瘤 科根 据 多 年 临床 经 验 ， 结合 卵巢癌 以气 虚 、 凝及 血瘀 为症候要 素 的基础 ， 寒
卵巢肿瘤干细胞耐药机制研究进展
【 ｅ ｏ ｄ 】 Ｏ ａ ａ ｅｐａｍｓ ｅｐａｔ ｔｍ ｃｌ；Ｄ ｕ ｓ ｔｎｅ ｎｏ ｌ ｍ ｉｌ ｉ ｌ ｒｅｓ Ｋ ｙｗ ｒｓ ｖｒ ｎｎ ｏｌｓ ；Ｎ ｏｌｓｃｓ ｅｓ ｒｇｒ ｉａｃ ， ｅｐａ ；Ｂｏ ｇ ａ ｋ ｒ； ｉ ｉ ｅ ｌ ｅｓ ｓ ｏ ｃ ｍａ
Ｉ ｍｍｕ ｉ ；Ｍｕ ｉ ｒ ｇｒ ｓｓａ ｃ — ｓ ｏ ｉｔ ｄｐ ｔｉ ｓ ｎｔ ｙ ｈ ｄ ｉ ｎ ｅ ａ ｓ ｃａ ｅ ｒ ｅｎ ｕ ｅ ｔ ｏ
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卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展
卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展
刘影;梁义娟;解丹;闫丽伟;刘璐;王伟明
【期刊名称】《医学研究与教育》
【年(卷),期】2024(41)1
【摘要】铂类药物是卵巢癌最有效的化疗药物之一,虽然铂类化疗的初始反应高达80%,但耐药性很常见。
在大多数晚期患者中,最终复发和死亡是由获得性耐药所引起。
卵巢癌化疗耐药性是影响其治疗效果的重大障碍,然而化疗耐药其病因不清、
机制复杂,是临床及科研中急需解决的难点和热点。
因此,卵巢癌耐药机制的研究将
为卵巢癌化疗的探索及研发提供依据。
现关于卵巢癌铂类耐药的分子机制进行综述。
【总页数】9页(P18-26)
【作者】刘影;梁义娟;解丹;闫丽伟;刘璐;王伟明
【作者单位】河北大学附属医院妇科;河北大学临床医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R71
【相关文献】
1.EZH2与卵巢癌合并肺部感染患者化疗铂类耐药的相关性及其机制
2.外泌体在卵巢癌铂类耐药中的作用机制研究进展
3.联合PEG脂质体阿霉素及脱氧胞嘧啶核苷
对早先行铂类-紫杉烷化疗致铂类耐药卵巢癌患者有效且毒性可耐受:Ⅱ期奥地利AGO研究4.卵巢癌铂类药物化疗耐药机制研究进展5.阿帕替尼联合紫杉醇单药化疗对复发性铂类耐药型卵巢癌患者的临床疗效分析
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恶性肿瘤研究肿瘤耐药机制的研究进展和逆转策略
恶性肿瘤研究肿瘤耐药机制的研究进展和逆转策略恶性肿瘤是世界范围内一种常见而严重的疾病，其主要特征是肿瘤细胞的无限增殖和侵袭能力。
然而，随着医学的进步，越来越多的癌症患者在接受化疗或靶向治疗后表现出耐药性，这给治疗带来了巨大的挑战。
因此，研究肿瘤耐药机制以及逆转策略成为了当前肿瘤研究的热点领域。
一、肿瘤耐药机制的研究进展肿瘤耐药机制的研究主要包括细胞内信号通路异常和肿瘤微环境对药物的影响。
在细胞内信号通路异常方面，一些基因突变或表达异常导致了细胞凋亡途径的抑制，从而使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
此外，肿瘤细胞通过调节DNA修复功能和泵运输蛋白的活性来逃避药物的杀伤作用。
而肿瘤微环境则通过增加血管生成和诱导免疫抑制等方式改变了治疗的疗效。
二、肿瘤耐药机制的逆转策略逆转肿瘤耐药机制是战胜肿瘤耐药性的重要手段之一。
一种常见的逆转策略是靶向特定信号通路或分子，以恢复细胞的凋亡功能。
例如，Biopterin在乳腺癌化疗中起到抗耐药作用。
此外，还可以通过联合用药的方式延缓耐药性的产生，如将化疗药物与有效的免疫治疗相结合。
最近，免疫治疗被广泛研究，并取得了一定的突破。
三、新兴研究领域除了传统的耐药机制和逆转策略之外，还有一些新兴的研究领域值得关注。
比如，肿瘤免疫治疗的发展将重点放在了治疗肿瘤转移和提高复发患者的生存率上。
此外，一些新的诊断方法和技术的出现，如基因组学、转录组学和蛋白质组学的应用，有助于对个体化的治疗进行精准匹配。
这些研究的出现为我们深入了解肿瘤耐药机制和开发逆转策略提供了新的思路和方法。
总结：肿瘤耐药机制的研究和逆转策略的探索是当前肿瘤研究的重点之一。
通过了解肿瘤耐药机制，我们可以针对不同的耐药机制提出相应的逆转策略，从而提高患者的疗效和生存率。
此外，新兴的研究领域的出现为我们解决肿瘤耐药方面的问题提供了更多的可能性。
相信随着科学技术的不断发展，我们能够逐渐攻克恶性肿瘤耐药问题，为患者带来更好的治疗效果。
肿瘤细胞耐药机制研究的进展与展望
肿瘤细胞耐药机制研究的进展与展望肿瘤细胞耐药一直是肿瘤治疗难题之一，很多治疗方案在初期效果较好，但长期治疗存在耐药现象，导致治疗效果下降或无效。
因此，深入研究肿瘤细胞耐药机制对于开发新的治疗方法具有重要意义。
一、肿瘤细胞耐药机制（一）ABC转运体ABC转运体是一种穿越细胞膜的转运蛋白，能够将多种化学物质从细胞内转运到细胞外，使肿瘤细胞能够有效地将抗癌药物排出细胞外，从而达到耐药的目的。
（二）ATP合成酶ATP合成酶是肿瘤细胞生存所必需的酶，它能够利用细胞内的能量为肿瘤细胞提供足够的ATP供能，从而使细胞可以快速复制、增殖和扩散。
而多种化疗药物就是通过破坏细胞内的ATP合成酶来杀死肿瘤细胞的，因此，如果肿瘤细胞能够增加ATP合成酶的表达量，就能够有效地避免被化疗药物杀死。
（三）DNA修复酶DNA修复酶也是导致肿瘤细胞耐药的一个重要因素。
化疗药物的作用机理往往是直接或间接地破坏肿瘤细胞的DNA结构，从而使细胞无法正常复制和进行有序增殖。
但如果肿瘤细胞能够增加DNA修复酶的表达量或者拥有更强的DNA修复能力，就能够有效修复被化疗药物破坏的DNA，从而避免被药物杀死。
二、研究方法目前，研究肿瘤细胞耐药机制采用的方法主要有以下几种：实验室细胞培养、小鼠移植性肿瘤模型、临床肿瘤组织分析和肿瘤细胞基因组学研究。
实验室细胞培养主要是通过培养肿瘤细胞并观察抗癌药物对细胞生长、凋亡和增殖的影响来研究肿瘤细胞耐药机制，这种方法能够较为直接地观察到药物在体内的作用，但存在着限制因素，如细胞的来源、培养的环境等。
小鼠移植性肿瘤模型则是将肿瘤细胞移植到小鼠身上，通过给小鼠注射抗癌药物来观察肿瘤对药物的反应，这种方法能够模拟人体内的肿瘤生长情况，但也存在着模型本身的局限性。
临床肿瘤组织分析主要是通过收集患者的肿瘤组织样本并进行分析，来研究肿瘤细胞的特性和耐药机制，这种方法能够更好地反映肿瘤的实际情况，但也需要收集大量的样本并付出较高的成本。
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展李海燕综述王常玉审校・２９７・【关键词】顺铂；卵巢癌；耐药机制【中图分类号］Ｒ７３７．３１【文献标识ｔｉｂｉＡ【文章编号】１１３０４－５５１１（２００９）０５－０２９７４）５卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，近几年卵巢癌的发病率有增高的趋势，据报道，美国２００７年有２２４３０例卵巢癌新发病例…。
由于卵巢癌发病隐匿和缺乏完善的早期诊断方法，约７０％患者确诊时已为晚期（ＦＩＧＯ分期，Ⅲ期和Ⅳ期），其死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。
在细胞减灭术的基础上施以以顺铂为主的联合化疗方案已成为卵巢癌的常规治疗方案。
但由于卵巢癌患者对顺铂的原发性（ｐｒｉｍａｒｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）和（或）获得性（ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）多药耐药（ｍｕｌｔｉｐｌｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的存在，导致晚期患者的５年生存率仅为２０％一３０％。
ＤＤＰ－ＤＮＡ加合物的形成而阻断ＤＮＡ的转录和复制是顺铂杀伤肿瘤细胞的主要机理。
虽然大多数卵巢癌患者最初对顺铂的反应性很高，但在治疗中产生的ＭＤＲ已成为临床治疗的主要障碍。
Ｙａｋｉｒｅｖｉｃｈ等口。
的研究发现约７５％～８０％的卵巢上皮癌开始对化疗有反应，其余则表现为原发耐药，最终所有化疗患者至少８０％出现耐药。
导致卵巢癌对顺铂产生耐药的具体分子机理并不十分清楚，因此研究卵巢癌对顺铂耐药的机制对于防止或逆转耐药产生，改善化疗效果，提高病人生存率有着很重要的意义。
１ＢＲＣＡ２的二次突变ＢＲＣＡ２基因结构较为复杂，编码３４１８个氨基酸残基，定位于人类染色体１３ｑ１２—１３，由２７个外显子组成。
其编码的氨基酸序列与已知的蛋白质无明显的同源性。
ＢＲＣＡ２基因的第３个外显子和转录因子ｃ－ｊｕｎ具有微弱的相似性，ＢＲＣＡ２基因产物与Ｒａｄ５１共同作用，参与ＤＮＡ双链断裂的修复过程ｐＪ，发挥抑癌作用。
Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ【４１与Ｒｕｄｋｉｎ＂ｏ的研究显示：家族性乳腺癌和卵巢癌通常有ＢＲＣＡ２基因突变，其蛋白产物与ＤＮＡ的重组及修复和转录调控有关。
卵巢癌多药耐药99mTc-MIBI显像的研究现状及临床应用进展
等多种恶性肿瘤的诊断，现将“Ｔｃ—ＭＩＢＩ显像在卵巢癌
ＭＤＲ诊断中的应用现状及研究进展综述如下。
因位于７ｑ２１．１，ｍｄｒｌ基因扩增及其蛋白产物Ｐ—ｇＰ过度表 达与卵巢癌ＭＤＲ表型有关，而ｍｄｒ３基因表达与卵巢癌耐药 无关。人ｍｄｒｌ基因是由２８个外显子组成。ｍｄｒｌ ｃＤＮＡ含 ４６６９ｂ—Ｐ，转录产物为４．５Ｋｂ，编码１２８０个氨基酸残基。其表 达产物Ｐ—ｇＰ分子量为１７０Ｋｄａ，是一个跨膜大分子，具有 ＡＴＰ依赖性跨膜转运泵的功能。当大分子脂溶药物进入细 胞后，Ｐ—ｇＰ町与药物分子结合，同时其核苷酸结合位点与 ＡＴＰ相结合，ＡＴＰ水解后释放能量，使药物逆浓度梯度转出 细胞外，细胞内药物水平降低，药物细胞毒性降低，甚至丧
２”Ｔｃ—ＭＩＢＩ特性及功能显像临床研究 蜘Ｔｅ—ＭＩＢＩ是一种正一价亲脂性阳离子化合物，已作
为心肌灌注显像剂广泛应用于临床。其摄取依赖于线粒体 和跨膜电位，这也可能是“Ｔｅ—ＭＩＢＩ早期分布于富含线粒 体的组织如心、肾、肝、骨骼肌和肿瘤细胞的原因。“Ｔｃ—ＭＩ． ＢＩ由被动扩散进入细胞，细胞膜间和线粒体膜间的负电势差 与亲脂件阳离子之间产生的静电吸引提供动力，在正常细胞 和恶性肿瘤细胞中的线粒体内聚集是可逆的。肿瘤细胞代 谢活跃，线粒体丰富；故可大量摄取９９ｍＴｅ—ＭＩＢＩ。进一步的 研究发现肿瘤细胞能逆电位梯度以主动转运的方式将９９ｍＴｃ —ＭＩＢＩ泵出细胞外，这与表达ＭＤＲｌ基凶的肿瘤细胞对长 春碱类、阿霉素、表鬼臼毒素类等耐药的机制相同，从而证 实“Ｔｃ—ＭＩＢＩ是Ｐ—ｇＰ的转运底物。给予Ｐ—ｇＰ调节剂如 环孢素Ａ、奎尼丁、哌唑嗪和ＳＤＺ ＰＳＣ８３３等，能增加”Ｔｃ— ＭＩＢＩ在肿瘤细胞内的浓聚并延长其滞留时间。体外实验研 究表明，“Ｔｃ—ＭＩＢＩ不仅是Ｐ—ｇＰ的转运底物，同时也是 ＭＲＰ的转运底物，调节ＭＲＰ的活性能改变肿瘤细胞对“Ｔｃ —ＭＩＢＩ的摄取浓度。Ｖｅｒｇｏｔｅ等¨叫对表达ＭＲＰｌ的小细胞
抗肿瘤药物耐药机制的研究进展
（GSTs）表达与阿糖胞苷＋6-硫鸟嘌呤耐药的关系
GSTs高表达的患者生存率降低，死亡率升高
小结
正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损害，而肿 瘤细胞可以通过调节GSH水平、增加GST活性等加速化 学药物的代谢。
研究方向： 针对谷胱甘肽和GST的逆转剂的研发，能有 效地阻断GSH的合成，从而降低细胞内GSH水平，并增 加肿瘤细胞对Mit、DDP和MMC的敏感性。
The G1 phase is a critical stage, allowing responses to extracellular cues that induce either commitment to a further round of cell division or withdrawal from the cell cycle (G0) to embark on a differentiation pathway.
研究方向：观察肿瘤细胞中介导细胞外排相关的基因表 达与肿瘤耐药的关系，能够为预测肿瘤耐药现象的发生 提供极具应用价值的研究方向。
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）介导解毒过程
GSTs是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一 起参与许多环境毒素的代谢、解毒。GSTs能够催化机体内亲 电性化合物与GSH结合，使有毒化合物增加水溶性、减少毒 性，最终排出细胞外。这种结合还可防止有毒化合物与细胞 的大分子物质（如DNA、RNA和蛋白质）结合。
肿瘤化疗
化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细 胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方 式，它是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和 亚临床转移灶均有治疗作用 。
卵巢癌化疗耐药机制的研究进展
卵巢癌化疗耐药机制的研究进展
刘彧;李怀芳
【期刊名称】《同济大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2006(027)0z1
【摘要】目前卵巢癌的临床治疗主要采用手术切除联合术后化疗，但绝大多数晚期患者会在5年内复发，或发展为化疗耐药，其5年生存率〈50％，这已成为困扰妇产科医师的一大难题。
卵巢癌化疗耐药的发生机制一直不能明确，为进一步治疗带来障碍，在此，我们将从细胞的膜、浆及核三方面对近期耐药机制的研究及发展作如下综述。
【总页数】3页(P28-30)
【作者】刘彧;李怀芳
【作者单位】同济大学附属同济医院妇产科,上海,200065;同济大学附属同济医院妇产科,上海,200065
【正文语种】中文
【中图分类】R737.31
【相关文献】
1.卵巢癌化疗耐药机制的研究进展 [J], 吉亚南;苏一乐;
2.卵巢癌化疗耐药机制研究进展 [J], 孙丽丽;贾薇;常彬
3.卵巢癌化疗耐药机制的研究进展 [J], 李少星;余华;徐春琳
4.卵巢癌对化疗药物耐药机制的研究进展 [J], 王永;杨军文
5.中药活性成分逆转卵巢癌化疗耐药机制的研究进展 [J], 杨红;钱麟;周华;齐聪
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卵巢癌耐药机制的深入研究
卵巢癌耐药机制的深入研究概述：卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最常见的一种，也是导致妇女死亡的主要原因之一。
然而，治疗卵巢癌面临的挑战在于药物耐药性的问题。
因此，深入研究卵巢癌耐药机制成为目前关注的焦点。
本文将从不同层面探讨卵巢癌耐药机制，包括细胞水平、分子水平和遗传调控。
细胞水平上的耐药机制：在细胞水平上，卵巢癌细胞通过多种方式发展出对抗化疗药物作用的能力。
其主要耐药机制之一是通过增强DNA修复能力来避免或减少化疗药物对DNA的损害。
例如，肿瘤细胞可通过提高碱基切割酶（BER）和核苷酸切割酶（NER）活性来修复法氧达铂和环磷酰胺引起的DNA损伤。
此外，肿瘤还可以通过调节细胞凋亡和生物能量代谢来获得耐药性，如抑制细胞凋亡通路和提高ATP合成及糖酵解能力。
分子水平上的耐药机制：在分子水平上，卵巢癌耐药机制与多个信号通路和调控因子的异常活化或过度表达密切相关。
一些研究发现，肿瘤细胞中调控细胞周期和DNA损伤修复的信号通路，如PI3K/Akt/mTOR、MAPK等被过度激活，并进而导致化疗药物降低对癌细胞的杀伤。
此外，流行性耐药相关蛋白（P-gp）的高表达也是一种常见的耐药机制。
这种跨膜转运蛋白可以增加化疗药物从肿瘤细胞内排出，从而减少其作用效果。
遗传调控中的耐药机制：除了上述两个层面外，遗传调控也在卵巢癌耐药机制中起着重要作用。
研究显示，在卵巢癌患者中突变体质量数越高，则治疗效果越差。
这表明卵巢癌耐药性与一些关键基因的突变有关。
其中最为典型的是BRCA1和BRCA2基因的突变，它们参与了DNA修复过程中的双链断裂损伤修复。
这些基因的突变会导致DNA修复系统异常，从而使肿瘤细胞对化疗药物产生抗性。
小节：综上所述，卵巢癌耐药机制是一项非常复杂且多样化的过程，涉及到细胞水平、分子水平和遗传调控多个层面。
通过深入研究这些机制，我们可以更好地理解卵巢癌的发展过程，并寻找新的治疗策略来克服耐药性。
未来的研究将需要进一步探索并验证这些机制，并寻找针对特定目标分子的新型抗肿瘤药物。
PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的耐药机制和抗耐药研究进展
PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的耐药机制和抗耐药研究进展周璐(综述);崔恒(审阅);朱秀红(审阅)
【期刊名称】《中国肿瘤生物治疗杂志》
【年(卷),期】2024(31)4
【摘要】聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂可以显著提高患者生存期已用于卵巢癌的临床治疗,以PARP抑制剂为代表的卵巢癌维持治疗已成为卵巢癌治疗的热点话题。
PARP抑制剂通过其合成致死作用极大延长了卵巢癌患者的无进展生存期和总生存期,但在治疗中有相当一部分卵巢癌患者对PARP抑制剂产生耐药,导致治疗效果不佳。
目前国内外聚焦于研究PARP抑制剂的耐药及其抗耐药机制,通过与其他药物联合治疗等方法延缓甚至对抗PARP抑制剂的耐药。
本文综述了近年来关于PARP抑制剂的临床耐药机制及其应对其耐药的方法,为提高临床医生对PARP抑制剂耐药性的认知和合理用药,增强PARP抑制剂治疗的敏感性,以及提高卵巢癌临床治疗效果提供新的思路和研究方向。
【总页数】6页(P410-415)
【作者】周璐(综述);崔恒(审阅);朱秀红(审阅)
【作者单位】青岛市即墨区人民医院妇科;北京大学人民医院妇科
【正文语种】中文
【中图分类】R737.31;R730.51
【相关文献】
1.PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的作用机制及耐药机制
2.PARP抑制剂在乳腺癌中的作用机制及耐药性相关研究进展
3.PARP抑制剂在铂耐药上皮性卵巢癌治疗中的应用
4.卵巢癌中PARP抑制剂的耐药机制及提高其敏感性的联合治疗策略
5.PARP-1抑制剂与其他药物联用克服卵巢癌耐药性的研究进展
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肿瘤多药耐药机制的研究进展
肿瘤多药耐药机制的研究进展肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞同时对多种化疗药物产生耐药性的现象。
这种现象使得肿瘤疾病难以根治，严重影响了治疗效果和患者的生存率。
因此，研究肿瘤多药耐药的机制对于开发新的治疗策略和提高疗效具有重要意义。
本文将介绍肿瘤多药耐药的研究进展。
一、肿瘤多药耐药机制的分类1. 药物外排泵：细胞膜上的多种蛋白质泵，如肿瘤相关蛋白（P-gp）、多药抗性相关蛋白（MRP）、肿瘤抑制基因相关蛋白（BCRP）等，通过主动转运药物分子，将其从细胞内排出。
这些泵的过度表达导致药物浓度降低，从而减少了药物的疗效。
2.路径逃逸：肿瘤细胞通过启动细胞生存途径，如PI3K/AKT、MAPK和NF-κB等信号通路，以逃避化疗药物诱导的细胞凋亡。
在这些逃逸通路中，关键信号分子的过度表达或异常激活可以降低化疗药物对细胞的杀伤作用。
3.DNA损伤修复：肿瘤细胞通过激活DNA损伤修复系统，修复化疗药物引起的DNA损伤，从而减少细胞对药物的敏感性。
这种机制包括核苷酸顺式修复（NER）和核苷酸不匹配修复（MMR）等。
4. 细胞凋亡抑制：肿瘤细胞通过下调或缺失凋亡相关基因（如P53）来抑制化疗药物引起的细胞凋亡。
此外，一些细胞凋亡抑制蛋白（如Bcl-2家族蛋白）的过度表达也可以阻碍细胞凋亡的发生。
1.肿瘤多药耐药基因组学：利用高通量技术如基因芯片、全基因组测序和单细胞组学等，揭示了肿瘤多药耐药相关基因的变异和表达模式。
这些研究为深入理解肿瘤多药耐药的机制和寻找新的治疗靶点提供了重要的依据。
2. 靶向肿瘤多药耐药的新型药物：目前，研究人员正在开发一系列靶向肿瘤多药耐药机制的新型药物。
例如，研究人员发现通过抑制P-gp和MRP泵的表达或活性，可以增强化疗药物的疗效。
此外，靶向途径逃逸、DNA损伤修复和细胞凋亡抑制等机制的药物也在不断研究中。
3.免疫治疗：免疫治疗作为一种新型的治疗策略，已经显示出在肿瘤多药耐药中具有潜在的应用前景。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。