肺动脉高压

肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，可导致右心衰竭甚至死亡，是严重危害人民健康的医疗保健问题。其中动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）过去被认为是“不治之症”，平均生存期只有2.8年。近年来，随着对肺动脉高压发病机制认识的不断深入以及大量新型药物的研发，使得PAH的治疗进入了多元化时代，以干预PH病理生理过程为目标的内科治疗，不仅使PAH患者临床症状得到控制，同时有效地延长了患者生存期，改变了既往单纯使用扩血管药降低肺动脉压的局面。目前PH内科治疗主要涉及以下几方面：

一、一般治疗

是PAH的基础治疗，主要指氧疗、抗凝、利尿和强心等对症支持治疗。实验研究表明，PAH患者往往存在血液高凝状态，存在肺血栓栓塞症或原位血栓形成的风险，而充分抗凝治疗能够显著提高PAH生存率。另外氧疗、强心、利尿等对症治疗则可纠正患者低氧血症、右心高负荷状态，从而有效缓解临床症状。

二、靶向药物治疗

1.针对前列环素途径的药物

前列环素及其类似物是一类强烈的血管扩张剂，是最早用于PAH靶向治疗的药物，包括依前列醇、曲前列环素、贝前列素及伊洛前列素等。大量临床试验证实前列环素类药物能够改善患者的临床症状、WHO功能分级、6分钟步行距离（6MWD）及血流动力学指标。对于重度PAH，该类药物能够显著提高患者生存率。

2.针对内皮素途径的药物

这类药物通过阻断内皮素受体，抑制血管收缩、细胞增殖等病理过程，起到降低肺动脉压、抑制肺血管重塑的作用。目前应用于临床的药物有波生坦、安立生坦及马西替坦。多项研究均证实波生坦可以改善PAH患者的生活质量、WHO功能分级、血流动力学状况，并能延迟临床恶化时间。目前，波生坦和安立生坦均在我国上市。新近结束的SERAPHIN临床研究表明马西替坦能显著降低PAH患者病情加重及死亡事件的风险。马西替坦已于去年获得美国FDA及欧盟批准，作为单药疗法或联合其他药物，用于PAH的长期治疗。

3. 针对NO-cGMP途径的药物

3.1磷酸二酯酶-5抑制剂

通过抑制5型磷酸二酯酶，增加胞内环磷酸鸟苷水平，实现肺动脉扩张。目前在我国可应用的药物包括：西地那非、伐地那非及他达拉非。2005年进行的SUPER研究显示，西地那非(20mg、40mg、80mg po tid)能够改善PAH患者活动耐力，其中6MWD分别增加了45m、46m、50m，WHO功能分级至少改善1级的患者比例为28%、36%、42% ；目前建议的使用剂量为20mg每日3次。PHIRST研究显示他达拉非(40mg po qd)治疗，能有效改善PH患者生活质量，延迟临床恶化时间，但心功能分级则无明显变化。

3.2鸟苷酸环化酶激动剂

利奥西呱（Riociguat）是一种新型靶向药物，能激活鸟苷酸环化酶，促进环磷酸鸟苷合成，从而抑制PAH的进展。2013年被FDA批准用于PAH及慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者。在其Ⅲ期临床试验中，CTEPH试验组比对照组6MWD增加了46米，PAH试验组则增加了36米，同时所有患者的临床症状、血流动力学指标、心功能分级均得到显著改善。

目前越来越多的研究显示，联合靶向药物治疗能够通过药物间的协同作用，发挥最大疗效，同时还可减少单药使用剂量，降低药物副作用，已成为治疗PAH的一项重要措施。

三、钙拮抗剂

PAH患者需要慎重使用钙拮抗剂，对大多数患者而言，钙拮抗剂非但不能治疗肺动脉高压，反而会使患者的病情恶化，如出现体循环低血压、心排量减低、心律失常和水钠潴留等。PAH患者在使用钙拮抗剂之前首先需要进行急性血管反应试验，对于血管反应试验阳性的患者可以试用钙拮抗剂治疗。常用药物为硝苯地平和地尔硫卓，为促进充分的肺血管扩张，通常需要使用较高剂量的钙拮抗剂。

四、其他治疗方法

除上述常见靶向药物外，具有扩血管作用的中药制剂，如：丹参酮ⅡA磺酸钠，也被用于PH的辅助治疗，但其临床疗效观察试验仍在进行中。选择性肺动脉扩张剂如Rho激酶抑制剂、血管活性肠肽、钾通道开放剂、钙增敏剂等，在动物实验及小规模临床研究中也显示出改善PH症状及血流动力学指标的作用。5-羟色胺载体抑制剂能够抑制肺血管重塑，从而减缓PH疾病进展，成为PH的一种新型治疗方向。此外还有内皮组细胞移植治疗、转基因治疗等等也将为PH治疗开辟新的道路。

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近10年，肺动脉高压（PAH）的治疗发展迅速，治疗指南也在循证医学的基础上与时俱进。本文就当前PAH的最新治疗进展作一论述。PAH的治疗策略包括一般治疗及支持治疗、相关疾病治疗、靶向药物治疗和外科治疗等4方面。

一、一般治疗和支持治疗

1．一般治疗

即使在PAH靶向药物上市后，一般治疗仍非常重要，其对维持患者的生活质量、降低再住院率非常有益，包括预防感染、监护下轻体力活动、避孕和心理支持。预防感染，包括每年常规接种肺炎链球菌和流感活疫苗。肺炎链球菌和流感是导致PAH患者肺炎的首要病因，而肺炎可导致7%的患者死亡，常规疫苗接种可减少PAH的感染发生率。

推荐监护下进行轻体力运动。如果无法监护，应教育患者如何运动。日常运动训练可提高患者活动能力和生活质量。但需避免剧烈运动，以防加重病情，WHO肺动脉高压功能Ⅲ或Ⅳ级的患者推荐在监护下进行康复运动。

女性PAH患者需要严格避孕。研究表明女性PAH患者妊娠期死亡率高达30%～50%。艾森曼格综合征患者，即使应用最好的支持治疗，病死率仍高达50%。PAH患者常发生死胎、早产和官内发育迟缓。因此，推荐有计划的避孕。避孕措施包括口服避孕药或曼月乐宫内节育器。单独使用孕酮类口服避孕药更受欢迎，因其还可避免雌激素带来的潜在风险。妊娠的前3个月内，治疗性终止妊娠应慎重。

对于PAH患者和家庭而言，抑郁、焦虑等心理问题较为常见。对于某些患者应及时引荐心理医生。社交聚会对解决患者心理问题很有帮助。

2．支持治疗

包括口服抗凝药、氧疗、利尿和服用地高辛。

使用口服抗凝药基于前期的病理学研究，尸检结果显示特发性肺动脉高压患者血栓性血管病变发生率较高。有报道指出PAH患者体内存在异常凝血和纤溶途径，此外日常活动量较少和有心室功能不全也会加大廊栓栓塞的风险。现有指南建议予以特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压和食欲抑制剂相关性肺动脉高压患者抗凝洞聍。使用抗凝药物时须考虑患者的出血风险，先天性心脏病和结缔组织疾病相关性肺动脉高压患者有较高的咯血和消化道出