第13章 酶类药物

恢复正常消化机能。

在这一类酶中主要有胃蛋白酶、胰酶、淀粉酶、纤维 素酶、木瓜酶、凝乳酶、无花果酶等。
胰蛋白酶(trypsin)

由牛的胰腺中分离而得。 具有分解肽链的作用，能消化溶解变性蛋白质， 对未变性的蛋白质无作用。
胰蛋白酶:俗称结晶胰蛋白酶 ,胰蛋白酶 类 别：酶类及生化药物
【适应症】
第三节 酶类药物的提取和纯化
一、生物材料的预处理
（一）动物材料的预处理
1、机械处理
用绞肉机绞，一般细胞并不破碎 。有的酶必须细胞 破碎后才能有效地提取，在实验室常用的是玻璃匀浆 器和组织捣碎器。 2、反复冻融
冷到-10℃左右，再缓慢溶解至室温，如此反复多次。 由于细胞中冰晶的形成，及剩下液体中盐浓度的增高， 能使细胞中颗粒及整个细胞破碎，从而使某些酶释放 出来。

在疾病诊断方面的应用主要有
谷丙转氨酶和谷草转氨酶。血
清中谷丙转氨酶(GPT)和谷草转 氨酶（GOT）的活力测定，已经
在肝脏疾病和心肌梗塞等疾病
的诊断中得到广泛应用。
*
其他类

还有多种药用酶，如超氧化物歧化酶（SOD） ；预防 龋齿的葡聚糖酶；以及具有通过剪切等作用抑制人体 细胞某些不良基因和某些病毒基因的复制和表达等功
二、微生物酶制剂高产菌株的选育 菌种是工业发酵生产酶制剂的重要条件。与增加品 种、缩短生产周期、改进发酵和提炼工艺条件等密切 相关。 优良菌种的获得有三条途径： ①从自然界分离筛选： ②用物理、化学方法处理、诱变； ③用基因重组与细胞融合技术。因此微生物的分离筛 选是一切工作的基础。
三、微生物酶制剂生产的发酵技术
酶类药物分类

助消化酶类 治疗损伤组织 血凝和解凝类 解毒类
抗肿瘤类 辅酶类药物 治疗遗传性疾病 治疗传染性疾病 诊断类 其他类

助消化酶类


这类酶研究最早，是品种最多的一类酶。
它们的作用是消化和分解食物中各种成分，便利肠胃
道的吸收。当体内消化系统失调，消化液分泌不足时，
*

诊断类

一般健康人体内所含有的某些酶的量是 恒定在某一范围的。当人们患上某些疾 病时，则由于组织、细胞受到损伤或者 代谢异常而引起体内的某种或某些酶的
活力发生相应的变化。

可以根据体内某些酶的活力变化情况， 而诊断出某些疾病。
通 过 酶 活 力 变 化 进 行 疾 病 诊 断
酶 淀粉酶 胆碱酯酶 酸性磷酸酶 碱性磷酸酶

临床上用于治疗各种血栓性疾病，如心肌梗塞、脑血栓、肺血栓、 四肢动脉血栓症、视网膜血管闭塞症、风湿性关节炎等。
解毒类

这一类酶的主要作用是解除体内或因注射某种药物产 生的一种有害物质。

主要品种有青霉素酶、过氧化氢酶和组织胺酶等。
组织胺酶

正常人体含一定量的组织胺酶，对过敏反应中某些细胞释放的组 织胺（可使平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加等）具有破 坏作用。
（1）温度 一般发酵温度比种子培养时略高些，这 样对产酶有利。
（2）pH 可用糖或淀粉调节，pH低则可用氨来调节。
（3）通气（供氧）临界氧浓度 。氧必须是溶解于培 养基中的氧 。
（4）搅拌 增加液体湍流速度 ，减少气泡周围液膜 厚度 。有利于促进细胞的新陈代谢。 （5）泡沫和消沫剂 由于培养基中蛋白质分子排在 气泡表面形成一层吸附膜，聚集成泡沫层之故 。 （6）添加诱导剂和抑制剂 诱导酶是该酶作用底物 或者是其类似物。抑制剂促进酶的形成 。加入适量表 面活性剂 。
首先要合理选择培养方法、培养基、培养温度、 pH和通气量等。还要研究酶的分离提纯技术和制备 工艺。 （—）原料 利用微生物生产酶制剂的主要原料为碳源和氮源， 此外还有无机盐、生长因素和产酶促进剂等。
如果添加少量某种物质就能明显增加酶的产量时， 这类物质通称为产酶促进剂。它们大多属于酶的诱导 物或表面活性剂。
1.用于脓胸、血胸、外科炎症、溃疡、创伤性损伤、
娄管等所产生的局部水肿、血肿、脓肿。
2.用于呼吸道疾病。 3.用于治疗毒蛇咬伤，曾试用于竹叶青、银环蛇、 眼镜蛇、蝮蛇等毒蛇咬伤的各型病人８００余例， 均获治愈。
治疗损伤组织

这一类酶是目前在治疗上发展最快，用途最广的一种。 这种酶大多数都是蛋白质水解酶，能够分解发炎部位纤 维蛋白的凝结物，消除伤口周围的坏疽、腐肉和碎屑。
1、固体培养法 固体培养法亦称麸曲培养法 ，该法是利用麸皮 或米糠为主要原料，另外视需要添加其它谷糠、豆饼 等，加水拌成含水适度的半固态物料作为培养基 。 2、液体培养法
液体培养法是利用液体培养进行微生物的生长繁 殖和产酶。根据通气（供氧）方法的不同，又分为液 体表面培养和液体深层培养两种。
3、影响酶产生的一些因素 菌种的产酶性能是决定发酵效果的重要因素，但 是发酵工艺条件对产酶的影响也是十分明显的。
青霉素酶

青霉素酶能够分解青霉素分子中的β一内酰胺环，使变成青霉噻 唑酸，消除因注射青霉素引起的过敏反应；用青霉素酰化酶合成 各种新型的β-内酰胺抗生素，包括青霉素和头孢酶素，而它们被 认为是最有发展前途的抗生素。

该类抗生素可以用通过青霉素酰化酶的作用，改变其侧链基团而 获得具有新的抗菌特性以及有抗β-内酰胺酶能力的新型抗生素。 工业上已用固定化酶生产。
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酸性磷酸酶

转氨酶


正常人血清的酸性磷酸酶 来源于骨、肝、肾、脾、 胰等组织，故不论男女老 幼，其含量大致相同。 而前列腺癌患者以及出现 肝炎甲状旁腺机能亢进、 红血球病变等疾病时，患 者血清中酸性磷酸酶的活 力都会提高。
又称氨基转移酶，是一类催化 氨基从一个分子转移到另一个 分子的转移酶类。

【适应症】 用于脂肪肝、肝昏迷、急慢 性肝炎、冠状动脉硬化、慢性动脉炎、 心肌梗塞、慢性肾功能减退引起的肾病 综合征、尿毒症等，作为辅助治疗药。
溶菌酶 （球蛋白Ｇ）

【适应症】 有抗菌、抗病毒、止血、消 肿及加快组织恢复功能等作用， 故临床用于慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、 口腔溃疡、水痘、带状皰疹和扁平疣 等。
能的核酸类酶等。
超氧化物歧化酶（SOD）

是一种催化超氧负离子（O2-）进行氧化还原反应，生 成氧和双氧水的氧化还原酶。

超氧化物歧化酶主要从动物血液，大蒜、青梅等植物
中提取分离得到，也可以通过微生物发酵得到。

SOD具有抗氧化、抗辐射、抗衰老的作用，对红斑狼疮、 皮肌炎、结肠炎以及氧中毒等疾病有显著疗效。

其中有些酶能够分解脓液中的核蛋白使成简单的嘌呤和
嘧啶，降低脓液的粘性、达到净洁创口、消除痴皮、排 除脓液抗炎消肿的目的。

在这一类酶中，主要有糜蛋白酶、双链酶，α -淀粉酶、 胰脱氧核糖核酸酶等。
糜蛋白酶 (胰凝乳蛋白酶 ,α-糜蛋白酶,甲糜蛋白酶)
【药理作用】系蛋白水解酶，有分解肽键作用，可使粘稠的 痰液稀化，便于咳出，对脓性和非脓性痰液均有效。也用于 创伤或手术后伤口愈合. 【适应症】 1.用于创伤或手术后伤口愈合、抗炎及防止局部水肿、积血、 扭伤血肿、乳房手术后浮肿、中耳炎、鼻炎等。 2.本品对眼球睫状韧带有选择性松解作用，故可用于白内障 摘除，使晶状体比较容易地移去。

凝血酶的作用是促使血中纤维蛋白元变成不溶性纤维蛋
白,从而促使血液凝固，防止微血管出血。

纤维蛋白溶解酶的作用是溶解血块，为目前临床上最新
的一种酶制品——治疗血栓静脉炎、冠状动脉栓塞等。

在这一类酶中，主要有尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒 溶栓酶。
链激酶(Streptokinase)

能促进体内纤维蛋白溶解系统的活力，使纤维蛋白溶 酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶，引起血栓内部崩解

20世纪后半叶，生物科学和生物工程飞速发展，酶在 医药领域的用途越来酶的研究开发，
以及酶分子修饰，酶固定化和酶在有机介质重的催化 作用等酶技术的发展，将不断扩大酶在医药方面的应 用。
第一节
一、药用酶类的概述
概 述
早期酶制剂主要用于治疗消化道疾病，烧伤及感 染引起的炎症疾病，现在国内外己广泛应用于多种疾 病的治疗，其制剂品种已超过700余种。
谷 谷 γ －
丙转氨酶 草转氨酶 -谷 氨 酰 转 肽 酶 (γ GT)
精氨酰琥珀酸裂解酶 胃蛋白酶 磷酸葡萄糖变位酶 端粒酶
疾病与酶活力变化 胰脏疾病，肾脏疾病时升高；肝病时下 降 肝病、肝硬化、有机磷中毒；活力下降 前列腺癌、肝炎、红血球病变时，活力 升高 佝偻病、软骨化病、骨瘤、甲状旁腺技 能亢进时，活力升高；软骨发育不全 等，活力下降 肝炎等肝病、心肌梗塞等，活力升高 肝病，心肌梗塞等，活力升高 原 发 性 和 继 发 性 肝 癌 ， 活 力 增 高 至 200 单位以上，胰头癌、阻塞性黄疽、肝硬 化、胆道癌等，血清中酶活力升高 急、慢性肝炎，血清中活性增高 胃癌时，活力升高；十二指肠溃疡时， 活力下降 肝炎、癌症时，活力升高 癌细胞中含有端粒酶，正常体细胞内没 有端粒酶活性
第二节 酶类药物的制备
一、原料选择
选用原料应注意以下几点:
（1）不同酶的用料选择：哪里有，含量高，选哪。
（ 2 ）注意不同生长发育情况及营养状况 , 用微生物 制酶，故需测其活力来决定取酶阶段。用动物器官 提取酶，则与动物年龄及饲养条件有关。
（3）从原料来源是否丰富考虑；
（4）从简化提纯步骤着手 （5）如用动物组织作原料，则此动物宰杀后应立即 取材。 从动物或植物中提取酶受到原料的限制，随着酶 应用日益广泛和需求量的增加，工业生产的重点已 逐渐转向微生物。用微生物发酵法生产药用酶，不 受季节、气候和地域的限制，生产周期短，产量高， 成本低，能大规模生产。
胶原酶
【适应症】 用于Ⅱ度灼伤的清创、脱痂和减少疤 痕增生、慢性溃疡、褥疮等。
【注意事项】
1.周围组织可能出现红斑，如在周围组织应用防 护剂（如氧化锌糊剂、普通锌糊剂）即可防止刺 激。 2.中止酶作用，只需用醋酸铝溶液
血凝和解凝类

这一类酶都是从血液中提取出来的，有的能促使血液凝 固，有的却能溶解血块。
3、丙酮粉
组织经丙酮迅速脱水干燥制成丙酮粉，不仅可减 少酶的变性，同时因细胞结构成份的破碎使蛋白质 与脂质结合的某些化学键打开，促使某些结合酶释 放到溶液中，常用的方法是将组织糜或匀浆悬浮于 0.0lmol／L，pH6.5的磷酸缓冲液中，在0℃下一边搅 拌，一边徐徐倒入10倍体积的-15℃无水丙酮内，10 分钟后，离心过滤取其沉淀物，反复用冷丙酮洗几次， 真空干燥即得丙酮粉。丙酮粉在低温下可保存数年。
辅酶类药物

辅酶在酶促反应中起着传递氢、电子或基团的作用， 对酶的催化反应起着关键作用。

现在辅酶Ⅰ(NAD)、辅酶Ⅱ(NADP)、黄素单核苷酸
(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、辅酶Q10、辅酶A 等已广泛用于肝病和冠心病的治疗。辅酶种类繁多， 结构各异，一部分辅酶也属于核酸类药物。
辅酶a
3.可使粘稠的痰液稀化，便于咳出，对脓性和非脓性痰液均
有效。
菠萝蛋白酶
【药理作用】 本品是从菠萝液汁中提出的一种蛋 白水解酶，临床上可用作抗水肿和抗炎药。 口服后能加强体内纤维蛋白的水解作用，将阻 塞于组织的纤维蛋白及血凝块溶解，从而改善 体液的局部循环，导致炎症和水肿的消除。 与抗生素、化疗药物并用，能促进药物对病灶 的渗透和扩散。 它的优点是：分解纤维蛋白的大分子，但不破 坏凝血所必需的纤维蛋白原。
和血栓表面溶解。

【适应症】 用于深静脉血栓形成、周围动脉血栓形成或血栓栓塞、 血管外科手术后的血栓形成、肺栓塞、新鲜心肌梗塞、 中央视网膜动静脉血栓形成等。
尿激酶（UK）

是一种具有溶解血栓功能的碱性蛋白酶。主要存在于人和其他哺 乳动物的尿液中，可以从尿液中分离得到。

UK可以激活纤溶酶原成为有溶解血纤维蛋白活性的纤溶酶。催化 血纤维蛋白、血纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等蛋白质 或多肽水解，因而具有溶解血栓和抗凝血的功能。

正常人即使对某些物质有过敏反应，症状也不明显，但某些“过 敏体质”者却缺乏组织胺酶，对引发过敏反应的组织胺不能破坏， 而表现为明显的过敏症状。
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抗肿瘤类

酶类药物还可以诊断和治疗某些肿瘤。 可以通过测定细胞内的端粒酶活性，诊断细胞是否发生了癌变。 此类药物包括：L-天冬酰胺酶、神经氨酸苷酶、米曲溶栓酶等。
L-天冬酰胺酶

第一种用于治疗癌症的酶是L-天冬酰胺酶，特别对治 疗白血病有显著疗效。L-天冬酰胺酶催化天冬酰胺水 解，生成天冬氨酸和氨。

人体的正常细胞内由于有天冬酰胺合成酶，可以合成
L-天冬酰胺而使蛋白质合成不受L-天冬酰胺酶影响；
而对于缺乏天冬酰胺合成酶的癌细胞来说，由于本身 不能合成L-天冬酰胺，外来的天冬酰胺又被L-天冬酰 胺酶分解掉，因此蛋白质合成受阻，从而导致癌细胞 死亡。