第七章 抗肿瘤药 第一节生物烷化剂

O Cl P N Cl
H2N
无毒
（开环的醛基化合物）
O Cl O O P N Cl
HO
O Cl O P N Cl
正常组织 醛脱氢酶
O
H2N
H2N
肿瘤细胞 非酶途径
O Cl HO P H2N Cl N
羧酸磷酰胺（无毒）
膀胱毒性
+
丙烯醛
Cl H N Cl
强烷化剂
磷酸氮芥 水解
去甲氮芥
作用机理图
选择性
– 第一次世界大战期间作为毒气
• 烷化剂毒剂
– 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 – 由于对人的毒性太大，不可能作为药用
结构特点
Cl N Cl
载体部分
烷基化部分
（本品为甲基） （双-β-氯乙氨基）
载体部分
• 脂肪氮芥
– 载体部分为脂肪烃基
• 改善药代动力学性质
– 在体内的吸收、分布等
Cl N Cl
脂肪氮芥
毒副反应
• 属于细胞毒类药物
– 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用
• 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
• 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
– – – – 恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等
烷化剂分类-化学结构
氮芥类������ 乙撑亚胺类������ 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类������ 肼类
• 属强烷化剂
– 对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 – 选择性比较差，毒性比较大
作用机理
稳定性
• 水溶液中很不稳定
– 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活 ������
• 水溶液pH为3～5，������ • 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0
缺点
• 只对淋巴瘤有效
– 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效
发现
• B. Rosenberg 物理学家 1961
发现
• 1969年首次报道
– 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用
• 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视
NH3
Pt Cl Cl
NH3
发现
• 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗 肿瘤活性
– 以铂的配合物引起极大重视
• 对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研 究中较为活跃的领域之一
盐酸氮芥
• Chlormethine Hydrochloride
结构和化学名
• N-甲基- N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 • （N-Methyl- N-（2-chloroethyl）2chloroethylaminehydrochloride）
发现-化学武器
发现-芥子气
• 来源于芥子气
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为 临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提 供了依据
抗肿瘤药分类-靶点
• 作用于DNA
– 烷化剂 – 代谢物
• 作用于有丝分裂过程
– 某些天然活性成分
抗肿瘤药分类-作用原理和来源
烷化剂������ 抗代谢物������ 抗肿瘤抗生素������ 抗肿瘤植物药有效成分������ 抗肿瘤金属化合物
• 氮原子碱性较强
– 游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚 胺离子 – 成为亲电性的强烷化剂
• 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用
Cl N Cl
-Cl
N
X
N Cl Cl
X N
X
SN2亲核取代
N X
-Cl
Y
Y
脂肪氮芥的烷基化历程
• 双分子亲核取代反应（SN2）
– 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度
• 使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂
– 进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的细 胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定 – 进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解 为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物
NH 3
Pt Cl Cl
NH3
Pt
OH2 OH2
NH3
Pt
OH OH2
NH3
环磷酰胺
• Cyclophosphamide������ • 癌得星（Endoxan，Cytoxan)
O O P N NH Cl Cl
.H2 O
结构和化学名
• N，N-双-（β-氯乙基）-N′-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯一水合物������ • N，N-bis（β-chloroethyl）-N′，Opropylenephosphoricacid esterdiamidehydrate
• 无交叉耐药性，并有免疫抑制作用
不足之处
• 水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 • 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及 神经毒性， • 耐药性
– 长期使用会产生
研究方向
• 寻找高效低毒的药物、研究构效关系和 探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 • 用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等） 和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂 （Ⅱ）络合，合成一系列铂的配合物
发现-降低毒性
• 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密 度降低������ • 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化 能力������ • 使毒性降低
体内代谢-作用机理
O O P
O O P N NH Cl Cl
Cl N
肝
OH
NH Cl
4-羟基环磷酰胺
正常组织
O O P N NH Cl O Cl
酶
O O
• 不能口服 • 选择性差
– 毒性大 – （特别是对造血器官）
结构改造
• 先导化合物----氮芥������ • 降低毒性
– 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反 应性������
• 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
氮芥类药物的合成通法
CH2 CH2Cl R N CH2CH2Cl
Route 1：
CH2CH2OH
RNH2
+
H2C O
CH2
R
N CH2CH2OH
POCl3, or SOCl2
R N
CH2 CH2Cl CH2CH2Cl
Route 2：
CH2C来自百度文库2OH
CH2CH2OH R N CH2CH2OH
R
X
+
HN CH2CH2OH
POCl3, or SOCl2
R N
CH2 CH2Cl CH2CH2Cl
S P
发现
• 脂肪氮芥类药物都是通过转变为乙撑亚 胺活性中间体而发挥作用 • 合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物 • N上引入吸电子基，降低毒副作用
S P
作用机理
• 结构中氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺 嘌呤，鸟嘌呤的3-N，7-N进行烷基化
– 生成Thiotepa-DNA烷基化产物
S P
作用机理-替派的前药
– 加热时更易分解
抗瘤谱
• 用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发 性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等������ • 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效������ 毒性比 其它氮芥小
– 一些病人观察到有膀胱毒性 – 可能与代谢产物丙烯醛有关
Cyclophosphamide的合成：
CH2CH2OH H N CH2CH2OH
Cancer
• new growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues.
癌=岩
1
O P O
2
N
Cl
4
3
NH Cl
.H2 O
结构特点
• 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环 状磷酰胺内酯
O O P N NH Cl Cl
.H2 O
发现-增加选择性的前药
• 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正 常组织������ • 含磷酰氨基的前体药物
– 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的 去甲氮芥发挥作用
– 适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿 瘤和恶性淋巴瘤； – 主要副作用为迟发性骨髓抑制。
顺 铂
• Cisplatin
NH3
Pt Cl Cl
NH3
结构和化学名
• （Z）-二氨二氯铂������ • （cis-Diaminedichloroplatinium（II））
NH3
Pt Cl Cl
NH3
• “癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累 累……毒根深臧，穿孔透里” • “乳癌，其疮型嵌凹如岩”
Cancer
• Cancer, which may arise from any type of cell and in any body tissue, ������ • is not a single disease but a large number of diseases������ • classified according to the tissue and type of cell of origin.
Pt
OH OH
NH 3
NH3
NH3
NH3
作用机理
• 扰乱DNA的正常双螺旋结构
– 使局部变性失活 – 丧失复制能力������
• 反式铂配合物无此作用
临床作用
• 用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈 部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等
– 治疗睾丸癌和卵巢癌的 一线药物
• 有协同作用
– 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等������
抗肿瘤药简介
• 始自四十年代氮芥������ • 现化学治疗已经有很大进展
– 联合化疗和综合化疗的阶段������ – 治愈病人������ – 明显地延长病人的生命
基础研究推动药物的发展
对肿瘤特性的研究进展
分子生物学、细胞生物学的研究������
为药物提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究
• 在正常组织中
– 进行酶催化反应生成无毒化合物������
• 肿瘤组织
– 缺乏正常组织所具有的酶
选择性
• 具较强的烷基化能力
– 游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子 – 负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上 – 降低磷酰基对氮原子的吸电子作用
稳定性
• 水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰胺 基不稳定，失去生物烷化作用
癌
恶性肿瘤
• 严重威胁人类健康的常见病和多发病 • 死亡率第二位
– 仅次于心脑血管疾病
肿瘤的治疗方法
西医治疗 肿瘤治疗 手术治疗； 化学治疗； 放射治疗； 综合治疗；
中医治疗；
Chemotherapeutic cure
is possible in a high percentage: uterine cancer; acute leukemia, especially in children; Hodgkin's disease and diffuse large-cell lymphoma; testicular carcinoma; ovarian carcinoma; small-cell carcinoma of the lung; and several of the cancers of children are examples.
POCl3, 吡啶
ClH2CH2C
Cl
H2N HO
CH2 CH2 CH2
N
ClH2CH2C
P O Cl
ClH2CH2C
HN
N
ClH2CH2C
P O O
H2O CH3COCH3
ClH2CH2C
HN
N
ClH2CH2C
P O O
.H2O
油状物，难分离
类似药物
• 异环磷酰胺 曲磷胺
塞替派
• Thiotepa
第一节 生物烷化剂
• Bioalkylating Agents
生物烷化剂的定义
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其 它具有活泼的亲电性基团的化合物 • 进而与生物大分子中含有丰富电子的 基团–（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）–（如氨基、巯基、羟基、羧基、 磷酸基等） • 发生共价结合，使其丧失活性
1 3 N 2 N H N
Cl
作用机制
Cl N
O Cl N O N N H Cl
O C N
R
N OH
Protein
Carmustine
N2
O
+ OH OH
+ Cl DNA
Protein
N H
R
Cl OH
DNA烷基化
蛋白质烷基化作用
作用特点
• Β-氯乙基有较强的亲脂性，易通过血脑 屏障进入脑脊液，
稳定性-室温
• Cisplatin在室温条件下，对光和空气不 敏感，可长期贮存
NH3
Pt Cl Cl
NH3
稳定性-反式体
• 加热至170℃时即转化为反式
– 溶解度降低，颜色发生变化������
• 至270℃熔融, 分解成金属铂
稳定性-水溶液
• 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反 式，生成水合物
稳定性-水溶液
• 水解成低聚物
– 无抗肿瘤活性且有剧毒������
• 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定
– 可迅速完全转化为Cisplatin – 临床上不会导致中毒危险
制剂
• 通过静脉注射给药
– 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥 粉 – 用前配成溶液 – pH 在3.5-5.5 间
作用机理
• 对酸不稳定，须静脉注射，在肝中被 P450转化为替派起作用
S P O P
临床用途
• 治疗卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道 癌
– 是治疗膀胱癌的首选药物 – 直接注射入膀胱
卡莫司汀
• Carmustine
O Cl O N N N H Cl
结构和化学命名
1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲
O Cl O