肿瘤评价标准

Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625
MASS标准： 晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价
MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure
所有靶病灶的任何肿瘤内动 脉增强消失
PR
以基线靶病灶直径总和 为参考， 靶病灶直径总和至少减 少30%
以基线靶病灶直径总和为参 考， 靶病灶变量(动脉期增强)直 径总和 至少减少30%
SD
任何既不符合PR也不 符合PD的情况
任何既不符合PR也不符合 PD的情况
PD
治疗开始时以基线靶病 灶直径总和 为参考，靶病灶直径至 少增加20%
CR
肿瘤最大径用常规方法测量 20mm；螺旋CT测量 10mm
所有靶病变完全消失
PR 靶病变最大径之和缩小30%
SD 变化处于部分缓解和进展之间
PD
靶病变最大径之和增大20% 或出现新病灶
http://www.recist.com
淋巴结 未指定
靶病灶短径>15mm， 良性病灶<10mm
CR 淋巴结短径必须
结节体积增加
CHOI标准
伊马替尼评价标准： OS – CHOI vs. RECIST
RECIST标 准
伊马替尼治疗GIST后， CHOI标准评价与OS有良好相关性， 而RECIST标准则未体现这种相关性
达到SD（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生存 期基本相同，
获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似
细胞存活
细胞增殖
疗效表现： 作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞
抗细胞增殖 肿瘤直径缩小
Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.
抗血管生成 除了直径变化，还有密度
减低
现有RECIST评价标准： 仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价
超声检查
价格低廉，原理简单， 对机体无任何损害
不能反映病变全貌， 空腔器官应用受限
PET成像
通过代谢状态间接反映 血管分布和生成
价格昂贵， 放射性物质污染
Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202.
实体肿瘤(前列腺癌、肝癌 和乳腺癌)中广泛证实和应 用
1. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. 2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14. 3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.
21 105 189 273 357 441 525 时间 (天)
肿瘤体积自基线的变化(%)
疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降
50
25
治疗开始
0
-25 -50 -75 -100
-125 -63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357 时间(天)
起始肿瘤体积增大后发生缓解
出现新的病灶后，肿瘤体积缩小
主要用于中枢神经系统 和肺栓塞诊断，未广泛 应用于肿瘤血管生成
CT灌注和MR灌 注
技术成熟，通过各种 参数反映肿瘤微循环 血流动力学改变
结果与建模方式密切相关， 不同厂商和机器结果不能通用， 只能自身比较；运动影响较大， 成像过程中需要进行制动 或呼吸门控
临床和动物实验广泛证实 灌注参数和微血管密度的 相关性， 临床应用比较广泛
PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异
中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强CT)
Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.
mRECIST标准在肝癌中的应用
评价 RECIST CR 所有靶病灶消失
mRECIST (AASLD-JNCI指 南)
Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology
抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，
与抗细胞增殖药物有不同的机制
抗VEGF
VE
MAbs
GF
(贝伐珠单抗)
增长因子
可溶性受体 (VEGF Trap, 阿柏 西普)
治疗开始时以基线靶病灶直 径总和 为参考，靶病灶变量(动脉 期增强)直径总和 至少增加30%
AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志
Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60.
传统RECIST标准
主要内容
抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。
持续血管生成是肿瘤生长发展的前提， 浸润及转移的关键
VEG
F
VE GF
bFG F
VEG F
TGF bFG
影像学评估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid
Tumors
肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小
RECIST 1.0标准
RECIST 1.1标准
疗效 RECIST
测量病灶的数每个器官最多5个， 每个器官最多2个靶病
目
总数不超过10个
灶，总数不超过5个
评价 指标
疗效
MASS标准
良好缓解
未出现新病灶；并包括下列任何一项： 1. 肿瘤大小缩小≥20% 2. 一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度 降低40%
中等缓解 不符合良好缓解或缓解不良的标准
缓解不良
符合以下任一标准：
1. 肿瘤大小增大20%，且不伴有肿瘤中心坏死或 密度降低
2. 新发转移灶，肿瘤中心变实a，或治疗前密度较低 无增强的病灶出现密度升高
疗效
CHOI
评价指标 CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化
CR
所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失， 无新病灶
PR
肿瘤最长径之和缩小10%， 或肿瘤密度下降(Hu)15%，无新病灶
SD
非CR/PR/PD ，肿瘤相关症状无加重
肿瘤最长径之和增加10%，
PD
或肿瘤密度 (Hu)改变不符合PR标准； 出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生
如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反
应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准
Mark Ratain
芝加哥大学肿瘤学家
Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4.
主要内容
抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。
CHOI标准：来源及疗效评价方法
伊马替尼治疗前： HU=87（CT 值）， FDG-PET高代 谢
伊马替尼治疗后： HU=29， FDG-PET无代 谢
2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准， 与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的
疗效
Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628.
时间(天)
时间(天)
Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.
免疫相关疗效评价标准的更新
评价
新可测量 病灶 (≥5 × 5 mm) 新不可测 量病灶 (<5 × 5 mm)
肝癌mRECIST标准 患者不同评价标准疗效评价实例
免疫治疗肿瘤反应模式
肿瘤体积自基线的变化(%)
50 25
0 -25 -50 -75 -100 -125
-63
免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的4种不同的与延长总生存相关的反应模式
基线病灶的反应
治疗开始 虚线为进展性疾病
的疗效阈值 (RECIST)
CR
WHO
PD
PD 连续两次观察（间 隔≥4周）所有病灶 消失
Immune-related Response Criteria (irRC)
CR 淋巴未指定
<10mm
病灶缓解定义PD 长径的总和增大〉 PD 长径的总和增大〉
20%；出现新病灶 20%；出现新病灶；绝
对值增加〉5mm
非靶病灶缓解 明显的进展=PD
定义
明显的进展代表总体疾 病状态，并不指单一病 灶
主要内容
抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。
现有评价药物疗效的技术手段与方法
方法 微血管密度测定
优势
直观、定量、 检查技术成熟
缺陷
受取材的影响； 有创，无法长期随访
CT双能量增强
伪彩编码形象， 更加准确反映病变内部对 比分布状态；虚拟平扫 技术减少放射线照射量
评价参数少， 只能通过CT值简洁 反映肿瘤血管生成
应用
目前临床反映血管 生成的“金标准”
if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevacizumab) would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10%
抗血管生成药物 疗效评价标准的再考量
传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准
• 20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法 测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1
• 1980年，WHO评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤 大小为标准2
• 随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤 药物疗效的指导原则(RECIST)3
b-1
F
TGF
b-1
PIGF
VEGF bFGF TGFb
-1 PIGF PDECGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PDECGF Pleiotro phin
Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7;
持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终
肿瘤体积自基线的变化(%)
肿瘤体积自基线的变化(%)
150
50
100
25
治疗开始
总体
50
基线
25
0
新病灶
0
-25
-25 -50 -75 -100
治疗开始
-50 -75 -100
-125 -63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357
-125 -63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357
VE GF
RR
VE GF R
抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)
受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) (瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉 非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼 , 阿帕替尼 法米替尼)
KK
EGFR
PI3K Akt
RAS RAF MEK MAPK
信号传导Βιβλιοθήκη Baidu
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005；Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74
也被证实同微血管密度 相关，临床常规应用
临床特殊瘤种现有RECIST以外的评价标准
➢ 治疗药物 ➢ 伊马替尼 ➢ 舒尼替尼 ➢ 索拉非尼 ➢ PD1/PDL1
➢ 肿瘤类型 ➢ GIST ➢ 肾细胞癌 ➢ 肝癌 ➢ 肾癌、黑色素瘤等
➢ 评估标准 ➢ CHOI ➢ MASS ➢ mRECIST ➢ irRC