替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤疗效观察

替莫唑胺—药代动力学
➢替莫唑胺对血脑屏障的 穿透性很好
➢脑脊液中药物浓度在用 药结束后2.5 h达到峰值 ➢脑脊液/血浆浓度比为 (0.33 ± 0.06)
➢中枢浓度大约是血浆浓 度30%
Figure 2. Plasma(○) and CSF(□) concentration-time
profiles of temozolomide.
放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤
Addeo R等给予27例脑转移瘤患者全脑放疗联合替莫唑胺治疗
中位OS：13个月
中位PFS：9个月
Addeo R, et al. Cancer 2008;113:2524 -2531
放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤
Antonadou D等报道一项全脑放疗联合同期及辅助替莫唑胺 治疗脑转移瘤患者的随机对照Ⅱ期临床研究
●立体定向放射外科（SRS）/ 放射治疗（SRT） ●三维适形放疗（3DCRT）/调强放疗（IMRT）
➢ 化学治疗 ➢ 分子靶向治疗
脑转移瘤的主要预后因素: RTOG-RPA 分级
RTOG采用RPA方法，对1200例脑转移患者进行了预后因素分析，根据患者的年龄、 KPS、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级
Patel M, et al. Journal of Neuro-Oncology 2003;61:203-207
替莫唑胺用于恶性胶质瘤
➢ 2005, Stupp等报道替莫唑胺(TMZ) Ⅲ期临床试验：
与单放组相比，术后放疗联合同期和辅助TMZ提高了GB患者的 MST(14.6月 vs 12.1月)、2年PFS(10.7% vs 1.5%) 和 2年OS (26.5% vs 10.4%，P < 0.001)
➢生存期： —支持治疗和皮质激素治疗：1-2个月
Sawaya RE et al. Brain tumors 2nd Edition: 2001 Lin NU，et al. JCO 2004
脑转移瘤的治疗及预后
➢ 手术治疗 ➢ 放射治疗
●全脑放疗（WBRT）是主要治疗模式
中位生存期：3-6个月；肿瘤控制率：45%-60%
3.研究目的
➢主要观察终点：
●中位生存时间 ●1年总生存率
➢次要观察终点：
●颅内病灶的近期反应率 ●无颅内进展时间及1年无颅内进展率 ●替莫唑胺的毒副反应 ●神经系统症状缓解率
4. 受试者人群选择
主要入选标准
➢ 组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌，经过治疗（包括手术、化疗或靶 向治疗）后出现≥3个新诊断的脑转移病灶，但原发病灶已控制（包括原 发病灶已切除或原发病灶虽未切除但得到药物治疗达PR/CR≥2个月）， 且无颅外转移病灶存在或颅外转移病灶得到控制≥2个月；
放化组3/4级血液毒性反应为7%（同步化疗）和14%（辅助化 疗），而单放组则无3/4级毒性反应发生
➢ 2009, Stupp等报道该研究的长期结果，证明TMZ联合 放疗具有长期生存获益（5y-OS 9.8％ vs 1.9％， P < 0.0001）
Stupp R, et al. N Engl J Med 2005;352:987-996 Stupp R, et al. Lancet Oncol 2009;10: 459–466
RTOG=Radiation Therapy Oncology Group RPA=recursive partitioning analysis
Gaspar L, et al. IJROBP 1997
化疗的应用
➢脑转移瘤疗效不理想，化疗受到越来越多的关注 ➢血脑屏障、严重的神经不良反应让许多化疗方案的疗效
放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤
Kouvaris JR等的 II 期临床研究将 33 例脑转移瘤患者进行全脑放疗联 合同期及辅助替莫唑胺治疗 ➢中位OS：12个月
➢中位RFS：11个月
➢6程TMZ辅助化疗后客观 缓解率为：57.6%，其中肺 癌脑转移的患者为78.6%
Kouvaris JR, et al.Onkologie 2007;30: 361-366
不佳
替莫唑胺—新一代烷化剂
生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发性转化为 MTIC，MTIC经 肿瘤DNA甲基化发挥细胞毒作用
O NH2 C
N
NN NN
生理pH 自发性水解
O CH3
替莫唑胺
O NH2
C N
NN
O C NH2 + N
N H
N
CH3
N
NH2 N
N–CH3
MTIC
AIC 甲基化重盐离子
MTIC：5-(3-甲基三氮烯-1) 咪唑-4-酰胺 Denny BJ, et al. Biochemistry. 1994;33:9045–9051.
➢ 无硬/软脑膜转移； ➢ 年龄18-70岁，性别不限； ➢ KPS≥70分； ➢ 无颅脑放疗史； ➢ 从未接受过替莫唑胺化疗； ➢ 中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L，血红蛋白
≥80g/L ➢ 血尿素氮和肌酐<1.5倍实验室正常值上限
……
主要排除标准
➢ 除非小细胞肺癌之外的其他病理类型的脑转移瘤； ➢ 颅内转移灶明显较大或压迫重要器官需要采用手术或
立体定向放疗者； ➢ 颅外原发灶未控制； ➢ 同时发生颅外转移； ➢ 之前存在的颅外转移灶未控制； ➢ 曾对脑转移灶实施放疗或手术者； ➢ 既往参加过其它临床试验，仍未终止试验的患者； ……
替莫唑胺联合全脑放疗 治疗脑转移瘤疗效观察
• 研究背景 • 研究设计 • 研究目的 • 受试者人群选择 • 治疗方法 • 随访 • 研究结果 • 病例分享
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1. 研究背景
脑转移瘤概况
• 脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤
• 据美国国家癌症研究所（NCI）2000年的资料， 癌症患者20-40%最终会发生脑转移 —60～80%脑转移来源于肺癌 —50～70%脑转移来源于NSCLC
客观缓解率 中位生存期
TMZ+RT 96%
8.6个月
RT 67% 7.0个月
P .017 .447
Antonadou D, et al. Journal of Clinical Oncology 2002;17:3644-3650
2.研究设计
这是一个由研究者发起的单 中心、前瞻性、单臂、II期临床 研究课题，该课题由发起单位深圳市人民医院肿瘤研究所负责 试验设计、患者登记、数据处理、 质量控制和保证