希罗达节拍化疗的研究进展
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【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】Ｘｅｌｏｄａ； Ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
恶性肿瘤的发病率近年来旱持续增长趋势，化疗和手术 治疗、放射治疗是目前肿瘤治疗的主要于段。最大耐受剂量 化疗（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ，ＭＴＤ）足传统化疗的主要形式， 凶毒副作用较重，每周期化疗后需要２～３周的间歇期以利 于机体组织器官功能的恢复，易产牛肿瘤耐药川。２０００年 Ｂｒｏｗｄｅｒｌ２１和Ｈａｎａｈａｎｐ。根据动物实验分别提出抗血管生成 化疗（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）和小剂苗化疗的概念，即 节拍化疗（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ），是以某些常规化疗药 物，采取小剂量（ＭＴＤ的１／３～１／１０）、高频率、持续性的给药 方式，主要作用靶点为血管内皮细胞，抑制肿瘤组织内新生 血管内皮细胞的生长增殖，从而达到抑瘤日的。节拍化疗毒 副反应低，患者依从性佳，不易引起肿瘤耐药，代表了肿瘤化 疗一个新的走向Ｈ１。希罗达作为新一代口服型选择性肿瘤 内活化的氟尿嘧啶，对消化道肿瘤及晚期乳腺癌、头颈部肿 瘤等多种恶性肿瘤疗效显著，且具有放疗增敏作用，毒性反 应低，安伞性好，Ｉ临床应用前景广阔。本文将希罗达节拍化 疗的研究情况综述如下。
传统化疗药物除了能影响增生的肿瘤细胞外，还可影响 生长中的肿瘤血管内皮细胞，但ＭＴＤ化疗需２～３周的间歇 期，使内皮细胞得以充分修复和增殖，这种修复过程又造成 了肿瘤ＩＩＩＬ供的改善，加剧厂化疗后残存肿瘤的再生长。增加 了耐药肿瘤细胞的出现。Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ等＂Ｊ观察到在常规化疗期 间肿瘤微血管密度（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｎｓｉｔｙ，ＭＶＤ）、外周血血管 内皮祖细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ，ＣＥＰｓ）数量及 ＶＥＧＦ水平下降，ｆＥｉ在化疗间歇期又发生反弹。而节拍化疗 采取小剂量、不问断持续性给药方式，特异性地靶向作用于 肿瘤血管内皮细胞，避免了常规化疗方案中内皮细胞在化疗 间歇期的修复，提高了抗血管生成效果。从而起到抑制肿瘤 细胞增殖、迁徙的作用。由于血管内皮细胞性质稳定，故不 易发生变异和产生耐药性。“。多数化疗药物都具有抗血管 生成作用，但药物之间差异很大，有些药物在很小剂量但另 有些药物在几乎接近常规化疗剂量才发挥抗内皮细胞作用，
２希罗达节拍化疗抗血管效应的机制
肿瘤血管牛成的过程在很大程度上受血管生成因子和 血管生成抑制因子的调节。研究证实，碱性成纤维细胞生长 因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）、ＶＥＧＦ、血小板源性生长 因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ·ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）、胎盘生长因子 （ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＬＧＦ）、基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）、血 管生成素（Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ）等对血管生成具有正向调节作用，而 凝血栓蛋白一１（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ．１，ＴＳＰ．１）、内皮抑素（Ｅｎｄｏｓｔａ－ ｔｉｎ）、血管抑素（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）等则负向调节血管生成。１“。肿 瘤组织中新生血管内皮细胞部分来自ＣＥＰｓ，它们在ＶＥＧＦ、
万方数据
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为此Ｍｉｌｌｅｒ【９１于２００１年提出抗血管生成化疗药物的筛选标 准，目前作为节拍化疗研究较多的有环磷酰胺、替莫唑胺、甲 氨蝶呤及紫杉醇、长春花碱．羟基喜树碱等药物。
希罗达于１９９８年５月在美国上市，是迄今为止唯一经 ＦＤＡ批准的口服氟化嘧啶类药物，也是目前最具生物活性的 口服氟化嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟化嘧啶药物 静脉给药的疗效。该药在胸苷磷酸化酶（ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏ． ｒｙｌａｓｅ，ＴＰ）作用下转化为５－ＦＵ而发挥抗肿瘤活性。癌细胞 增殖旺盛，核酸合成活跃，故ＴＰ在肿瘤组织异常增高，高于 正常组织３～１０倍一…。同时ＴＰ与血小板衍化牛长因子 （ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＤ—ＥＣＧＦ）为同 一物质，是促血管生长因子之一，能刺激内皮细胞生长和趋 化，可致肿瘤组织微血管密度增加和抑制肿瘤细胞凋亡¨“， 故希罗达町通过降低ＴＰ活性发挥抗血管生成效应。肖毅 军一…、叶平¨３‘对术前行希罗达化疗的大肠癌组织、胃肠道 肿瘤组织采用免疫组化法检测发现，肿瘤组织中ＴＰ／ＰＤ－ ＥＣＧＦ表达下降，微血管密度降低，提示希罗达除直接抑制肿 瘤细胞分裂、增殖外，也具有抗肿瘤新生血管生成的作用。
Ｈｉｒａｇａ等¨４１在动物实验中分别按９０ｍｒ／（ｋｇ·ｄ）、 １８０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）、３５９ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）给予荷乳腺癌４Ｔ１小鼠喂服 希罗达，结果观察到希罗达对肿瘤的抑制呈剂量依赖性，值 得注意的是低剂量组［９０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）］虽未使骨转移灶缩小， 但明显降低了其它部位发牛骨转移的几率。杨芳等¨乱在希 罗达对４Ｔ１乳腺癌小鼠肿瘤血管生成的影响实验中发现：最 大耐受剂量组［３５９ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），连续４天，间歇７天］、低剂 量组［９０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），连续４天，间歇７天］和持续低剂量组 ［９０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），连续达６周］与对照组相比，持续低剂量组 ＭＶＤ和ＶＥＧＦ水平较其它两组下降更为明显。以上两个实 验说明希罗达持续低剂量给药方式以肿瘤微血管系统为作 用靶点，抑制肿瘤新生血管牛成并进而达到抑制肿瘤生长、 转移的日的。２００７年Ｓｔｅｉｎｂｉｌｄ等”Ｉ在希罗达节拍化疗联合 塞来昔布对晚期肿瘤抗血管效应的Ⅱ期Ｉ｜缶床研究中，采用动 态对比增强磁共振技术（ｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ．ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ，ＤＣＥ—ＭＲＩ），观察到治疗后病情稳定或有所 缓解患者的肿瘤血供减少及血管通透性降低，进一步证实希 罗达节拍化疗的抗血管生成效应。
１ 希罗达节拍化疗的抗血管生成效应
２０世纪９０年代以来，随着人们对肿瘤研究的深入，发现 肿瘤组织周同微血管牛成的进程、微血管性质和密度直接关 系到肿瘤的牛长、侵袭、转移的能力和预后川。近十几年来， 各种针对肿瘤血管内皮细胞的小分子特异性抑制剂和大分
子单抗纷纷进入临床。６ｊ，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩ），血管内皮细胞生长冈子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅ— ｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）单克隆抗体，内源性的抗血管生 成活性物质，以及直接杀伤肿瘤血管内皮细胞的药物等。这 些药物尽管在动物模型巾取得了令人振奋的结果，但临床应 用却不尽人意，单用抗血管生成治疗疗效有限，且这类药物 价格昂贵，需长期给药以维持其肿瘤抑制功能，所以限制ｒ 其在国内的应用。
３希罗达节拍化疗的临床应用
关于希罗达节拍化疗抗血管生成效应的ｆ临床前研究为 临床应用提供ｒ理论和实验基础，Ｓｔｅｉｎｂｉｌｄ等¨¨据此设计了 希罗达节拍化疗联合塞来昔布治疗晚期肿瘤的Ⅱ期临床研 究。选取３７例晚期肿瘤患者（男性２１例，女性１６例，中位 年龄６０岁），其中转移性结直肠癌１２例，晚期肾细胞癌１０ 例，胆囊癌２例，胆管细胞痈２例，胰腺癌３例，其它肿瘤８ 例。均给予口服希罗达（每日２次，每次５００ｍｇ）及塞来昔布 （每日２次，每次４００ｍｇ），４周为１个周期，连续服用至疾病 进展为止。结果显示：除２例因病情进展较快于第一周期退 出治疗外，其它患者平均接受了４周期（１～１５周期）的节拍 化疗，其中１１例（３１％）在３周期治疗后病情稳定，６例 （１７％）长期病情稳定（平均接受了１０周期节拍治疗）。受 试者均毒性反应轻微，主要以１、２级毒性反应为主，ｌ例出现 ２级白细胞减少，３例出现ｌ级血小板减少，仅２例出现３级 贫血，１例出现４级恶心呕吐反应，所有不良反应均未影响治
２６１０４１，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｇｉｖｅｎ ａｔ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｌｙ ｌｏｗ ｄｏｓｅｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｓｃｈｅｄｕｌｅ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｏ
ｂｒｅａｋｓ．Ｉｔ ｔａｒｇｅｔｓ ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎห้องสมุดไป่ตู้ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｔｉｓｓｕｅ．Ｘｅｌｏｄａ ｉｓ ａｎ ｏｒａｌ ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ ｔｏ ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ（５－ＦＵ）ｍａｉｌｙ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｉｔ ｉｓ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｎｙ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｍａｌｉｇ－ ｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｌｏｗ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｗｅ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｘｅｌｏｄａ．
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蝗盎旦生瘤堂盘查２鲤２生墨旦筮！璺鲞笙墨期鱼ｈｉ望！墼￡！世！！！Ｑ望！！！！赶：垒坠＆至塑！：Ｙ竺！：！垒：盟！：！
希罗达节拍化疗的研究进展
２６１０４１ 山东潍坊 潍坊市人民医院放疗科 刘洪明 综述，王明臣 审校
【摘要】 节拍化疗采用常规化疗药物以小剂鼍、持续性的给药方式，通过抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的牛长 增婉而达到抑瘤同的，毒副反应低，不易引起肿瘤耐药。希罗达作为选择性肿瘤细胞内活化的氟尿嘧啶类药物，对多种恶性 肿瘤疗效显著，且应用方便，安全性好，本文将希罗达节拍化疗的研究情况作一综述。
ｂＦＧＦ等牛长因子刺激下，从骨髓中动员、分化，进入外周循 环，迁移到新生血管发生部位，演变为成熟的ＪＩ｝Ｌ管内皮细 胞”。。目前认为，节拍化疗可能主要通过抑制ＣＥＰｓ动员、 促进内源性血管生长抑制因子的产生及抑制血管生成促进 因子的产生等机制发挥抗血管生成作用‘虬”１。
Ｌｏｖｅｎ等¨钆对直肠癌患者给予持续低剂量口服希罗达 联合术前盆腔放疗的研究显示，希罗达节．拍性给药可降低血 清ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ．ＢＢ水平，而ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ一８Ｂ是肿瘤新 生血管内皮细胞关键的生长因子，可通过内皮细胞卜的多种 信号传导通路和分子作用机制阻止其凋亡，希罗达节拍化疗 可通过下凋ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ—ＢＢ水平而发挥抗血管生成效 应。Ｏｏｙａｍａ等闭。在氟尿嘧啶类药物对结肠癌的抗血管效应 实验中发现，希罗达等可卜调抗血管牛成调节因子ＴＳＰ一１，而 ＴＳＰ．１可被释放至血液循环并通过与内皮细胞表达的ＣＤ３６ 受体结合，抑制微血管内皮细胞增殖，诱导内皮细胞凋 亡旧“。由于多数正常细胞不表达ＣＩ）３６，而活化的血管内皮 细胞是主要表达ＣＤ３６的细胞之一，ＴＳＰ－１一旦与ＣＤ３６受体 结合，抗增牛和促凋亡信号就传给了内皮细胞，所以ＴＳＰｌ的 抑制作用具有一定的特异性。同时１葛Ｐ·ｌ还能与血浆游离 ＶＥＧＦ结合，将ＶＥＧＦ与结合位点隔离，从而阻断其促血管生 成作用陋］。Ｏｋａｍｏｔｏ等。２３１及国内肖毅军【１ ２ｊ、叶平【１３｜对胃肠 道肿瘤组织行希罗达术前化疗的研究显示，希罗达化疗组 ＴＰ表达的阳性率明显低于对照组，而ＴＰ／ＰＤ—ＥＣＧＦ为促血 管生长因子之一，ＴＰ活性的下降可减少肿瘤新生血管的增 生，使肿瘤组织微血管密度下降，从而发挥抗血管生成效应。 另有文献报道，新牛血管多达５０％的内皮细胞来源于 ＣＥＰｓⅢ１，节拍化疗的主要优势在于能阻止发生于ＭＴＤ化疗 间歇期的肿瘤血管系统的恢复，这一过程的机制在于节拍化 疗通过对ＣＥＰｓ的迁移、浓度及生存能力的影响，使循环中 ＣＥＰｓ的数量和活力持续降低，肿瘤牛长持续抑制一１。
【关键词】希罗达；节拍化疗 中图分类号：Ｒ７３０．５３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９一０４６０（２００９）０８—０７５８—０４
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｘｅｌｏｄａ
ＬＩＵ Ｈｏ唱一ｍｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｍｉｎｇ—ｃｈｅｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｅ和ｎｇ Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｅ／ｆａｎｇ
恶性肿瘤的发病率近年来旱持续增长趋势，化疗和手术 治疗、放射治疗是目前肿瘤治疗的主要于段。最大耐受剂量 化疗（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ，ＭＴＤ）足传统化疗的主要形式， 凶毒副作用较重，每周期化疗后需要２～３周的间歇期以利 于机体组织器官功能的恢复，易产牛肿瘤耐药川。２０００年 Ｂｒｏｗｄｅｒｌ２１和Ｈａｎａｈａｎｐ。根据动物实验分别提出抗血管生成 化疗（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）和小剂苗化疗的概念，即 节拍化疗（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ），是以某些常规化疗药 物，采取小剂量（ＭＴＤ的１／３～１／１０）、高频率、持续性的给药 方式，主要作用靶点为血管内皮细胞，抑制肿瘤组织内新生 血管内皮细胞的生长增殖，从而达到抑瘤日的。节拍化疗毒 副反应低，患者依从性佳，不易引起肿瘤耐药，代表了肿瘤化 疗一个新的走向Ｈ１。希罗达作为新一代口服型选择性肿瘤 内活化的氟尿嘧啶，对消化道肿瘤及晚期乳腺癌、头颈部肿 瘤等多种恶性肿瘤疗效显著，且具有放疗增敏作用，毒性反 应低，安伞性好，Ｉ临床应用前景广阔。本文将希罗达节拍化 疗的研究情况综述如下。
传统化疗药物除了能影响增生的肿瘤细胞外，还可影响 生长中的肿瘤血管内皮细胞，但ＭＴＤ化疗需２～３周的间歇 期，使内皮细胞得以充分修复和增殖，这种修复过程又造成 了肿瘤ＩＩＩＬ供的改善，加剧厂化疗后残存肿瘤的再生长。增加 了耐药肿瘤细胞的出现。Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ等＂Ｊ观察到在常规化疗期 间肿瘤微血管密度（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｎｓｉｔｙ，ＭＶＤ）、外周血血管 内皮祖细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ，ＣＥＰｓ）数量及 ＶＥＧＦ水平下降，ｆＥｉ在化疗间歇期又发生反弹。而节拍化疗 采取小剂量、不问断持续性给药方式，特异性地靶向作用于 肿瘤血管内皮细胞，避免了常规化疗方案中内皮细胞在化疗 间歇期的修复，提高了抗血管生成效果。从而起到抑制肿瘤 细胞增殖、迁徙的作用。由于血管内皮细胞性质稳定，故不 易发生变异和产生耐药性。“。多数化疗药物都具有抗血管 生成作用，但药物之间差异很大，有些药物在很小剂量但另 有些药物在几乎接近常规化疗剂量才发挥抗内皮细胞作用，
２希罗达节拍化疗抗血管效应的机制
肿瘤血管牛成的过程在很大程度上受血管生成因子和 血管生成抑制因子的调节。研究证实，碱性成纤维细胞生长 因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）、ＶＥＧＦ、血小板源性生长 因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ·ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）、胎盘生长因子 （ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＬＧＦ）、基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）、血 管生成素（Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ）等对血管生成具有正向调节作用，而 凝血栓蛋白一１（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ．１，ＴＳＰ．１）、内皮抑素（Ｅｎｄｏｓｔａ－ ｔｉｎ）、血管抑素（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）等则负向调节血管生成。１“。肿 瘤组织中新生血管内皮细胞部分来自ＣＥＰｓ，它们在ＶＥＧＦ、
万方数据
蝤鏖胜瘗堂盘查２Ｑ塑生墨旦笙！兰鲞箜墨麴垦堑望！！！￡！世里型Ｑ旦！Ｑ！壁数：垒竖：呈Ｑ塑：ｙ竺！：！垒：№：墨
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为此Ｍｉｌｌｅｒ【９１于２００１年提出抗血管生成化疗药物的筛选标 准，目前作为节拍化疗研究较多的有环磷酰胺、替莫唑胺、甲 氨蝶呤及紫杉醇、长春花碱．羟基喜树碱等药物。
希罗达于１９９８年５月在美国上市，是迄今为止唯一经 ＦＤＡ批准的口服氟化嘧啶类药物，也是目前最具生物活性的 口服氟化嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟化嘧啶药物 静脉给药的疗效。该药在胸苷磷酸化酶（ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏ． ｒｙｌａｓｅ，ＴＰ）作用下转化为５－ＦＵ而发挥抗肿瘤活性。癌细胞 增殖旺盛，核酸合成活跃，故ＴＰ在肿瘤组织异常增高，高于 正常组织３～１０倍一…。同时ＴＰ与血小板衍化牛长因子 （ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＤ—ＥＣＧＦ）为同 一物质，是促血管生长因子之一，能刺激内皮细胞生长和趋 化，可致肿瘤组织微血管密度增加和抑制肿瘤细胞凋亡¨“， 故希罗达町通过降低ＴＰ活性发挥抗血管生成效应。肖毅 军一…、叶平¨３‘对术前行希罗达化疗的大肠癌组织、胃肠道 肿瘤组织采用免疫组化法检测发现，肿瘤组织中ＴＰ／ＰＤ－ ＥＣＧＦ表达下降，微血管密度降低，提示希罗达除直接抑制肿 瘤细胞分裂、增殖外，也具有抗肿瘤新生血管生成的作用。
Ｈｉｒａｇａ等¨４１在动物实验中分别按９０ｍｒ／（ｋｇ·ｄ）、 １８０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）、３５９ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）给予荷乳腺癌４Ｔ１小鼠喂服 希罗达，结果观察到希罗达对肿瘤的抑制呈剂量依赖性，值 得注意的是低剂量组［９０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）］虽未使骨转移灶缩小， 但明显降低了其它部位发牛骨转移的几率。杨芳等¨乱在希 罗达对４Ｔ１乳腺癌小鼠肿瘤血管生成的影响实验中发现：最 大耐受剂量组［３５９ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），连续４天，间歇７天］、低剂 量组［９０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），连续４天，间歇７天］和持续低剂量组 ［９０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），连续达６周］与对照组相比，持续低剂量组 ＭＶＤ和ＶＥＧＦ水平较其它两组下降更为明显。以上两个实 验说明希罗达持续低剂量给药方式以肿瘤微血管系统为作 用靶点，抑制肿瘤新生血管牛成并进而达到抑制肿瘤生长、 转移的日的。２００７年Ｓｔｅｉｎｂｉｌｄ等”Ｉ在希罗达节拍化疗联合 塞来昔布对晚期肿瘤抗血管效应的Ⅱ期Ｉ｜缶床研究中，采用动 态对比增强磁共振技术（ｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ．ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ，ＤＣＥ—ＭＲＩ），观察到治疗后病情稳定或有所 缓解患者的肿瘤血供减少及血管通透性降低，进一步证实希 罗达节拍化疗的抗血管生成效应。
１ 希罗达节拍化疗的抗血管生成效应
２０世纪９０年代以来，随着人们对肿瘤研究的深入，发现 肿瘤组织周同微血管牛成的进程、微血管性质和密度直接关 系到肿瘤的牛长、侵袭、转移的能力和预后川。近十几年来， 各种针对肿瘤血管内皮细胞的小分子特异性抑制剂和大分
子单抗纷纷进入临床。６ｊ，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩ），血管内皮细胞生长冈子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅ— ｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）单克隆抗体，内源性的抗血管生 成活性物质，以及直接杀伤肿瘤血管内皮细胞的药物等。这 些药物尽管在动物模型巾取得了令人振奋的结果，但临床应 用却不尽人意，单用抗血管生成治疗疗效有限，且这类药物 价格昂贵，需长期给药以维持其肿瘤抑制功能，所以限制ｒ 其在国内的应用。
３希罗达节拍化疗的临床应用
关于希罗达节拍化疗抗血管生成效应的ｆ临床前研究为 临床应用提供ｒ理论和实验基础，Ｓｔｅｉｎｂｉｌｄ等¨¨据此设计了 希罗达节拍化疗联合塞来昔布治疗晚期肿瘤的Ⅱ期临床研 究。选取３７例晚期肿瘤患者（男性２１例，女性１６例，中位 年龄６０岁），其中转移性结直肠癌１２例，晚期肾细胞癌１０ 例，胆囊癌２例，胆管细胞痈２例，胰腺癌３例，其它肿瘤８ 例。均给予口服希罗达（每日２次，每次５００ｍｇ）及塞来昔布 （每日２次，每次４００ｍｇ），４周为１个周期，连续服用至疾病 进展为止。结果显示：除２例因病情进展较快于第一周期退 出治疗外，其它患者平均接受了４周期（１～１５周期）的节拍 化疗，其中１１例（３１％）在３周期治疗后病情稳定，６例 （１７％）长期病情稳定（平均接受了１０周期节拍治疗）。受 试者均毒性反应轻微，主要以１、２级毒性反应为主，ｌ例出现 ２级白细胞减少，３例出现ｌ级血小板减少，仅２例出现３级 贫血，１例出现４级恶心呕吐反应，所有不良反应均未影响治
２６１０４１，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｇｉｖｅｎ ａｔ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｌｙ ｌｏｗ ｄｏｓｅｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｓｃｈｅｄｕｌｅ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｏ
ｂｒｅａｋｓ．Ｉｔ ｔａｒｇｅｔｓ ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎห้องสมุดไป่ตู้ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｔｉｓｓｕｅ．Ｘｅｌｏｄａ ｉｓ ａｎ ｏｒａｌ ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ ｔｏ ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ（５－ＦＵ）ｍａｉｌｙ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｉｔ ｉｓ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｎｙ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｍａｌｉｇ－ ｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｌｏｗ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｗｅ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｘｅｌｏｄａ．
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蝗盎旦生瘤堂盘查２鲤２生墨旦筮！璺鲞笙墨期鱼ｈｉ望！墼￡！世！！！Ｑ望！！！！赶：垒坠＆至塑！：Ｙ竺！：！垒：盟！：！
希罗达节拍化疗的研究进展
２６１０４１ 山东潍坊 潍坊市人民医院放疗科 刘洪明 综述，王明臣 审校
【摘要】 节拍化疗采用常规化疗药物以小剂鼍、持续性的给药方式，通过抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的牛长 增婉而达到抑瘤同的，毒副反应低，不易引起肿瘤耐药。希罗达作为选择性肿瘤细胞内活化的氟尿嘧啶类药物，对多种恶性 肿瘤疗效显著，且应用方便，安全性好，本文将希罗达节拍化疗的研究情况作一综述。
ｂＦＧＦ等牛长因子刺激下，从骨髓中动员、分化，进入外周循 环，迁移到新生血管发生部位，演变为成熟的ＪＩ｝Ｌ管内皮细 胞”。。目前认为，节拍化疗可能主要通过抑制ＣＥＰｓ动员、 促进内源性血管生长抑制因子的产生及抑制血管生成促进 因子的产生等机制发挥抗血管生成作用‘虬”１。
Ｌｏｖｅｎ等¨钆对直肠癌患者给予持续低剂量口服希罗达 联合术前盆腔放疗的研究显示，希罗达节．拍性给药可降低血 清ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ．ＢＢ水平，而ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ一８Ｂ是肿瘤新 生血管内皮细胞关键的生长因子，可通过内皮细胞卜的多种 信号传导通路和分子作用机制阻止其凋亡，希罗达节拍化疗 可通过下凋ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ—ＢＢ水平而发挥抗血管生成效 应。Ｏｏｙａｍａ等闭。在氟尿嘧啶类药物对结肠癌的抗血管效应 实验中发现，希罗达等可卜调抗血管牛成调节因子ＴＳＰ一１，而 ＴＳＰ．１可被释放至血液循环并通过与内皮细胞表达的ＣＤ３６ 受体结合，抑制微血管内皮细胞增殖，诱导内皮细胞凋 亡旧“。由于多数正常细胞不表达ＣＩ）３６，而活化的血管内皮 细胞是主要表达ＣＤ３６的细胞之一，ＴＳＰ－１一旦与ＣＤ３６受体 结合，抗增牛和促凋亡信号就传给了内皮细胞，所以ＴＳＰｌ的 抑制作用具有一定的特异性。同时１葛Ｐ·ｌ还能与血浆游离 ＶＥＧＦ结合，将ＶＥＧＦ与结合位点隔离，从而阻断其促血管生 成作用陋］。Ｏｋａｍｏｔｏ等。２３１及国内肖毅军【１ ２ｊ、叶平【１３｜对胃肠 道肿瘤组织行希罗达术前化疗的研究显示，希罗达化疗组 ＴＰ表达的阳性率明显低于对照组，而ＴＰ／ＰＤ—ＥＣＧＦ为促血 管生长因子之一，ＴＰ活性的下降可减少肿瘤新生血管的增 生，使肿瘤组织微血管密度下降，从而发挥抗血管生成效应。 另有文献报道，新牛血管多达５０％的内皮细胞来源于 ＣＥＰｓⅢ１，节拍化疗的主要优势在于能阻止发生于ＭＴＤ化疗 间歇期的肿瘤血管系统的恢复，这一过程的机制在于节拍化 疗通过对ＣＥＰｓ的迁移、浓度及生存能力的影响，使循环中 ＣＥＰｓ的数量和活力持续降低，肿瘤牛长持续抑制一１。
【关键词】希罗达；节拍化疗 中图分类号：Ｒ７３０．５３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９一０４６０（２００９）０８—０７５８—０４
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｘｅｌｏｄａ
ＬＩＵ Ｈｏ唱一ｍｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｍｉｎｇ—ｃｈｅｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｅ和ｎｇ Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｅ／ｆａｎｇ