05-肌松药及肌松监测-0410

• 顺式阿曲库铵 顺式阿曲库铵(Cisatracurium)
商品名:赛机宁 商品名 赛机宁(Nimbex) 赛机宁 分子式: 分子式 C65H82N2O18S2 分子量: 分子量 1243.49 阿曲库铵的十种同分异构体之一(约占 约占15%) 阿曲库铵的十种同分异构体之一 约占
赛机宁® (顺苯磺阿曲库铵) －代谢途径
肌松药的合成与应用
1948年，合成琥珀胆碱 年 1952年，Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉 年 将琥珀胆碱应用于临床麻醉 1947年，合成了加拉碘铵(gallamine) 年 合成了加拉碘铵 随后半合成的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine) 随后半合成的二甲筒箭毒碱 因为明显的心血管系统不良反应， 因为明显的心血管系统不良反应，停止临床麻醉应用 1967年，Baird和Reid首次将潘库溴铵 年 首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床 和 首次将潘库溴铵 用于临床 肌松作用强，无神经节阻滞， 肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放 代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。 代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。
青年vs.老年 Ⅰ 青年 老年(Ⅰ) 老年
老年组
72±5 57.8±16.3 126±16
P
0来自百度文库0001 NS 0.008 NS 0.006 NS
4.6±0.8 ±
21.5±2.4 20±5
5.0±0.9 ±
25.5±3.7 22±5
Cis-atracurium (NIMBEX®) 0.1 mg/kg
三碘季酚铵 双甲基筒箭毒 筒箭毒碱 潘库溴铵 哌库溴铵 杜什溴铵 维库溴铵 罗库溴铵 阿曲库铵 顺式阿曲库铵 米库氯铵
缩短肌松药起效时间1,2
增加药物剂量 小剂量预注法 联合应用不同类型的肌松药
1. Abdulatif M J Clin Anesth. 1996 Aug;8(5):376-81 2. Naguib M Can J Anaesth. 1994 Oct;41(10):902-7
Ornstein E, et al. Anesthesiology. 1996;84(3):520-5.
赛机宁® (顺苯磺阿曲库铵) －插管
使用剂量
顺式阿曲库铵 (赛机宁®) 赛机宁 成人
（丙泊酚麻醉） 丙泊酚麻醉）
插管剂量 mg/Kg 3ED95 0.15
插管时间 （sec） ） 120 阻滞90%时间 时间 阻滞 （min） ） 1.7 （1.3-2.7） ）
术中肌松维持
中时效肌松药（维库溴铵、阿曲库铵）最常用； 甾类肌松药长时间应用有蓄积作用，起因于代谢 产物的活性作用； 苄异喹晽类肌松药 长时间应用无蓄积反应。 （Hoffman消除和酶解）
1 联合使用肌松药
联合使用肌松药的原则：非去极化肌 松药之间联合应用，先使用长效肌松 药，后使用短效肌松药。 非去极化肌松药复合使用的临床意义：
顺式阿曲库铵 (赛机宁®) 赛机宁
(Hofmann消除 消除) 消除
N-甲基罂粟碱 劳丹素 甲基罂粟碱(劳丹素 甲基罂粟碱 劳丹素)
单季铵盐丙烯酸盐
(非特异性酯酶水解)
单季铵乙醇
(Hofmann消除 消除) 消除 N-甲基罂粟碱 甲基罂粟碱 丙烯酸酯
(酯酶水解)
丙烯酸
丙烯酸
Kisor DF, et al. Clin Pharmacokinet. 1999; 36(1):27-40.
Cis vs. Roc
Cis
110 ~ 200 4~7 18 ~ 27
25
< 10
—
16
> 70 —
— 80
闻大翔, 欧阳葆怡， 杭燕南主编. 肌肉松弛药. 上海: 世界图书出版公司., 2007, 36-39
顺苯磺阿曲库铵) 赛机宁® (顺苯磺阿曲库铵 －主要药代学参数 顺苯磺阿曲库铵
青年组
年龄（ 年龄（岁） 初始分布容积（ml/kg） 初始分布容积（ ） 稳态分布容积（ml/kg） 稳态分布容积（ ） 清除率（ 清除率（ml·kg-1·min-1） 清除半衰期（ 清除半衰期（min） ） N-甲基罂粟碱（ng/ml） 甲基罂粟碱（ 甲基罂粟碱 ） 42±5 57.2±15.2 108±13
作用时效
起效时间： 起效时间：给药至产生最大肌松之间的时间 临床时效: 给药至肌颤搐T1恢复 恢复25%之间的时间 临床时效 给药至肌颤搐 恢复 之间的时间 总时效：给药至肌颤搐 恢复 恢复95%之间的时间 总时效：给药至肌颤搐T1恢复 之间的时间 恢复指数: 从基础值的25%恢复到 恢复到75%的时间 恢复指数 T1从基础值的 恢复到 的时间
8 x ED95以下剂量无明显组胺释放作用1
血流动力学稳定
剂量达到8 x ED95时，未对平均动脉压 或心率产生剂量相关性影响1 即使对于CABG患者，心率和平均动脉 压也能保持稳定2
1. Lien CA, Belmont MR, Abalos A, et al. Anesthesiology. The cardiovascular effects and histamine-releasing properties of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. 1995, 82(5): 1131-1138. Searle NR, Thomson I, Dupont C, et al. A two-center study evaluating the hemodynamic and pharmacodynamic effects of cisatracurium and vecuronium in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth, 1999, 13:20-25.
肌松作用的机制
非去极化肌松药：
竞争性阻滞
去极化肌松药：
终板膜的持续去极化； 临近终板膜的肌纤维膜上的钠通道由最初的开放转为失活； 其余肌纤维膜的钠通道关闭，处于静止状态。
肌松药的分类
阻滞性质: 去极化, 阻滞性质 去极化 非去极化 作用时效: 超短时效 作用时效 超短时效, 短时效 中时效, 长时效 中时效 化学结构: 琥珀胆碱 化学结构 甾类 苄异喹啉类
2.
赛机宁® (顺苯磺阿曲库铵) －恢复时间可预测 代谢产物(N-甲基四氢罂粟碱 无肌松作用 代谢产物 甲基四氢罂粟碱)无肌松作用 甲基四氢罂粟碱 一旦开始恢复， 一旦开始恢复，恢复时间与剂量无关 肌松恢复不受给药方式（连续或间断） 肌松恢复不受给药方式（连续或间断）和给 药时间影响 对于不同年龄患者， 对于不同年龄患者，肌松恢复可预测性好
肌松药及肌松监测
箭毒的发现：两个有趣的实验
1811年，英国Bancroft 和 Brodie 驴和风箱实验： 驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止 1857年，法国生理学家Bernard 青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统， 青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉 箭毒的可怕结果： 箭毒的可怕结果： 中毒者神志清醒而不能运动， 中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地 死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在， 死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死 亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。 亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。
二羟基乙醇
顺苯磺阿曲库铵) 赛机宁® (顺苯磺阿曲库铵 －主要药代学参数 顺苯磺阿曲库铵
Roc.
稳态分布容积（ 稳态分布容积（m·kg-1） 清除率（ 清除率（ml·kg-1·min-1） 清除半衰期（ 清除半衰期（min） ） 蛋白结合率（ ） 蛋白结合率（%） 肾排泄（原型 ） 肾排泄（原型%） 肝代谢（ ） 肝代谢（%） 霍夫曼消除（ ） 霍夫曼消除（%） 170 ~ 210 3.4 70 ~ 80
琥珀胆碱(Succinylcholine) 琥珀胆碱
优点: 起效快, 优点 起效快 作用时间短 缺点: 肌颤, 肌肉疼痛, 缺点 肌颤 肌肉疼痛 咬肌痉挛 升高眼内压和胃内压 作用时间延长 高钾和心脏停搏 恶性高热 过敏性休克 第二个剂量引起心动过缓
罗库溴铵(Rocuronium) 罗库溴铵 中时效甾类 ED95: 0.3mg/kg 起效60~90s, 临床时效 临床时效25~40min 起效 主要经肝胆清除,少量经肾脏 主要经肝胆清除 少量经肾脏 轻微解迷走作用 无组胺释放
箭毒的发现
的错误结论： Bernard的错误结论： 箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根 学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板 1934年，伦敦大学药学院Dale和Bacq 揭示箭毒奥秘： 揭示箭毒奥秘： 箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱， 箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱，导致肌肉麻痹
赛机宁® (顺苯磺阿曲库铵)
－肌松恢复与静滴剂量和时间无关(Ⅲ)
25-75% 恢 复 时 间 (min)
静脉滴注持续时间(min)
Belmont MR, Lien CA, Quessy S, et al. The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology. 1995;82:1139-1145.
其他肌松药的合成与应用
外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求 外科手术谱的变化， 1980年，维库溴铵(vecuronium)和哌库溴铵(pipecuronium) 1982年，阿曲库铵(artacurium)独特的Hofmann降解 1988年研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床 1989年研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于临床 1991年，杜什溴铵(doxacurium) 1994年研制出顺式阿曲库铵(cisatracurium),1996年用于临床 1999年，瑞库溴铵(rapacuronium), 2001年停用
1. 2. 3. 4.
协同作用，使肌松药作用明显增加，减少肌松药用量； 降低不良反应，减少组胺释放和心血管系统的影响； 加快药物起效时间； 降低病人的医疗费用，因有些肌松药合用，可降低用药量。
1. Kim DW, Joshi GP ,et al.Anesth Analg. 1996 Oct;83(4):818-22.
琥珀胆碱 超短 米库氯铵 短 Rapacuronium 短 (ORG9487) 维库溴铵 中 罗库溴铵 中 阿曲库铵 中 顺式阿曲库铵 中
正常与肾衰患者肌松药药代学参数
肌松药 血浆清除率 (ml/kg/min) 正常 肾衰 1.2 0.24* 1.2 0.4* 2.4 1.5 74 20* 2.4 1.6* 2.7 1.2* 3.2 2.6 2.9 2.9 6.1 6.7 293 254 3.8 2.4* 分布容积 (ml/kg) 正常 肾衰 240 280 472 353 250 250 148 236* 309 442* 220 270 510 471 207 264 182 224 4520 4650 227 244 清除半衰期 (min) 正常 肾衰 132 750* 300 684* 84 132 97 475* 137 263* 99 221* 117 149 71 97 21 24 30 34.2 68 80
肌松药的代谢和清除途径
肌松药 时效 代谢 血浆胆碱酯酶 血浆胆碱酯酶 3-OH衍生物 OH衍生物 (ORG9488) 肝脏(30~40%) 肝脏(30~40%) 主要经肝脏 霍夫曼及酯水解 霍夫曼及酯水解 肾脏 <2% <5% 20% 40~50% < 10% 10~40% 16% 清除 肝脏 无 无 未知 50~60% >70% 无
临床作用时间 min 55（44-74） （ ） 临床作用时间 （min） ） 28 （21-38） ）
顺式阿曲库铵 (赛机宁 赛机宁®) 赛机宁 2-12岁儿童 岁儿童
（阿片类麻醉） 阿片类麻醉）
插管剂量 mg/Kg 0.10
详见赛机宁®说明书
赛机宁® (顺苯磺阿曲库铵) －良好的心血管稳定性 无组胺释放作用