质量源于设计：药品监督新理念

质量源于设计与中药质量控制

近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。

根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。

1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。

2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了影响药品质量的关

键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。

3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而比较全面的控制药品的质量。

其实，这三种模式的演变与我们对药品质量影响因素的认识逐渐深入是分不开的，是符合药品的研发规律的。

“制药的过程可以用一个函数来表示y＝f（x1、x2……xn），y代表生产出来的药品，x1、x2……代表生产过程中的多个因素，他们都会影响到产品的质量。”一位美国专家这样理解。然而，一直以来，x1，x2都是固定工艺下的单一数值，稍作更改就必须向FDA申

报。

2003年，美国FDA提出了一种全新的药品质量控制理念，要求企业在产品的设计和开发阶段就关注药品质量，把每一个x都研究清楚。日前，几位FDA官员来到北京大学，向中国制药企业讲解新的监管思路。

QbD：质量源于设计

QbD概念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）的Q8条款中，它的中文意思是质量源于设计。

“药物生产不同于其他产品，制药公司的药品被FDA批准生产后，所有工艺未经批准都不能改动。”

美国FDA新药质量审批办公室主任MohebNasr博士解释，通常一个新药的专利保护期有10多年，在这10多年中，尽管科学技术有很大突破，但制药企业几乎都不愿意改进工艺和管理规程。因为修改必须向FDA 提出申请，既耽误时间，又有风险。但是如果制药企业在研发和工艺设计阶段对产品的工艺和管理规程设计有充分的认识，有大量实验和数据支持，而不是简单地满足药监法规和检测标准，则该企业可以在一定程度上改进工艺和管理规程设计，而不必重新申报。“这对制药企业来说是好事，可以节省20％～50％的成本，但前提是企业要投资做充分的QbD研究。”刚刚退休的世界最大生物制药公司美国Genentech公司质量管理副总裁RonBranning说。

“质量源于设计”指的是在产品开发阶段，首先定义产品期望的性能，确定产品的关键质量属性，指导设计配方和生产工艺，以达到产品的关键质量属性。第二步是了解材料属性和工艺参数可能对产品质量的影响，确认并控制材料与生产工艺的变异，在生产时持续监测

并更新生产工艺以确保质量。传统的制药开发是凭经验的单变量实验，QbD强调的是系统的多变量实验，在生产时各种参数可在设计空间内调整，并可持续修正。

遵守规则才能融入市场

ICH是欧洲、日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管理机构于1990年共同发起，对三方国家内人用药品注册技术规定的现存差异进行协调的国际协调组织。浙江海正药业研发副总裁罗家立博士认为，虽然中国现在并不是ICH组织的成员，但是中国的企业如果要

走向世界市场，就必须遵守ICH规则。美国FDA执法办公室副主任JosephFamular也表示，中国的原料药和制剂很可能会越来越多地进入美国市场，采用QbD是保证这些产品质量的最佳途径之一。而MohebNasr 博士对中国企业接受QbD表现出很大的信心，他认为中国的药品研发

基础尚不深厚，反而更容易应用新的方法。

企业需要FDA的声音

在FDA百年的药品监管中，他们体会到监管部门、企业和老百姓之间有一种很微妙的关系。监管部门为保证百姓的用药安全制定一系列法规，如果企业不遵守法规，造成的后果往往是老百姓受害。百姓受害后一方面会指责企业，另一方面会谴责监管部门不作为。FDA希

望能找到与企业和公众沟通的渠道，讲解他们的法规，通过这种方式可以减轻监管部门的执法压力。

浙江海正药业是一家致力于国际化的制药企业，经常会送员工到国外的大学学习。员工在学习中发现，FDA官员经常去大学讲课，与学员们交流。美国的学校能请FDA官员，我们为什么不行？海正药业找到了北京大学，与刚刚从美国学成归国的郑强博士一拍即合，而美

国FDA的官员也非常希望能借助北大的平台，与中国的企业管理者交流。于是就有了“北京大学国际药物工程管理硕士”项目，它的师资主要来自FDA和美国著名制药企业。

“我是自费来参加的，虽然学费不是一个小数字，但是和收获相比就小得多了。”一位来自企业的学员告诉记者。据了解，在首批招收的20多名学员中，还有科技部和地方药监局的工作人员。北京大学药物信息与工程研究中心主任郑强博士说，据他了解，我国企业国际

化的障碍之一就是不了解国外的法规及其与工程管理的科学结合。他希望今后能把发达国家更多的药监官员请到中国来。

国家通过启动重大专项把鼓励药物创新提到了前所未有的政策高度。然而，我国药品生产和审评以仿制药为主的现况一时还难以改变。同发达国家相比，我国的药品安全问题在很大程度上是源白药品的质量。药品安全问题通过完达山制药厂的刺五加注射液这类案例的再次出现，使对药品质量监管新模式的思考和探索有了进一步的紧迫感。仿制药将为我国推行基本药物制度提供基础保障。在此情况下，这种探讨就显得更加有意义。药品质量问题在我国现阶段是个涉及多方面的复杂问题，即使单从药品的研发、生产、审评和监管等业务角度看，也可以粗略地分成操作和技术两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管( G )主要关心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。但近年来国际上提倡的质量源于设计( O u a l i t y b y D e s i g n ，Q b D )的理念将上述操作层面和技术层面的问国制药业整体科学和资金基础都相对薄弱，药企更依赖于政府药品审评和监管部门的政策导向。如何有效地将质量源于设计的理念应用于仿制药的研发、生产、审评和监管，不但对提高仿制药的质量，而且对创新药在中国的发生和发展，都有其现实意义和深远的历史意义。

继本专栏上期美国F D A 仿制药审评部主管科学部长余煊强博士关于非专利药在美国的介绍之后，余博士又与蒋文蕾( W e n l e i J i a n g ) 博士专门为本期的专栏撰写了两篇集中讨论仿制药质量审评的文章。其中第一篇重点阐述了质量源于设计的理念与药品化学、生产和控制( C h e m i s t r y ，M a n u f a c t u r i n g ，C o n t r o 1 )的关

系，第二篇重点介绍美国 F D A 仿制药审评部创立的以问题为导向的仿制药审评模式( Q u e s t i o n b a s e d R e v i e w ，简称Q b R ) 及其与质量源于设计的关系。蒋博士是美国F D A 仿制药审评部科学政策组的药理学家，主要从事生物等效性研究方法推荐、制定复杂剂型审评政策，参与仿制药质量源于设计和问题为导向的审评模式的研讨工作。

我们希望余博士——作为美国F D A 质量源于

设计理念和以问题为导向的仿制药审评模式的

主要发起和执行成员，和蒋博士的文章会帮助