最新脂肪性肝病

脂肪性肝病(fatty liver disease，FLD)

脂肪肝的基本概念与分类

脂肪肝(liver steatosis and fatty liver)是一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。根据肝细胞内贮存脂滴的大小，分大泡型和小泡型脂肪肝，类脂质沉积病属于特殊类型的小泡型脂肪肝。通常所述脂肪肝主要指慢性弥漫性大泡型为主的脂肪肝。

脂肪性肝病(fatty liver disease)为一种临床概念，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征，病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种类型，临床上则根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病(alcoholic liver diseases, ALD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)。丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等亦可导致肝脂肪变，但因其病变主体在汇管区，有特定疾病命名，不属于普通脂肪性肝病的范畴。

病因学

脂肪肝的病因和诱因众多。1 营养因素：如肥胖、恶性营养不良、饥饿、恶液质、全胃肠外营养、重度贫血。2 化学因素：包括黄磷、砷、铜、苯、四氯化碳、氯仿等工业毒物；四环素、丙戊酸盐、乙胺碘呋酮、环已哌啶、皮质类固醇、雌激素、核苷类似物和抗有丝分裂类药物，以及慢性酒精中毒。3 内分泌代谢因素：如糖尿病、高脂血症、妊娠、Cushing氏综合征。4 遗传因素：包括Wilson病、乏β脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原累积病等。5其他：包括HCV或HDV感染，炎症性肠病、胰腺疾病、艾滋病。

其中，肥胖、2型糖尿病、酗酒是当前脂肪肝的主要病因。但仍有20%的脂肪肝病因难以明确。

临床表现

脂肪肝的临床表现主要与其病因、病理类型及其伴随疾病状态有关。包括脂肪肝本身所致的症象、原发基础疾病的表现，以及脂肪肝的并发症，特别是脂肪性肝

硬化和肝癌的表现。脂肪肝好发于中老年、男性。起病隐匿，临床症状轻微且乏特异性，有时症状缺如。无痛性肝肿大发生率75%以上。脾肿大的检出率低于25%。部分患者偶感肝区隐痛、腹胀、疲乏无力、纳差、不适。

酒精性肝病的临床表现一般重于NAFLD，但肥胖症、空回肠短路术后以及某些药物所诱发的亚急性非酒精性脂肪性肝炎临床表现明显，半年内迅速发生失代偿期肝硬化和肝功能衰竭。局灶性脂肪肝由于病变范围小，临床表现多不明显。

实验室改变

迄今尚无理想的定性和定量反映脂肪肝有无及其程度的实验指标。

慢性脂肪肝AL T、AST、ALP、GGT和总胆汁酸等可轻度升高，转氨酶升高一般不超过2～4倍正常值上限，血清胆红素、白蛋白和凝血酶原时间多正常。如果血清转氨酶持续升高或明显异常则提示脂肪性肝炎，胆红素升高和PT延长反映脂肪性肝炎病情严重。血清纤维化指标的联合检测可反映是否已并发脂肪性肝纤维化和肝硬化。营养过剩性脂肪肝血清AST/AL T<1，血清胆碱酯酶以及血糖、胰岛素、脂质和尿酸水平常升高。低血浆蛋白(包括白蛋白、转铁蛋白)以及低胆固醇血症和营养性贫血则提示营养不良。

酒精性肝病常表现为AST/AL T>2，AST、GGT和MCV显著升高，以及糖类缺乏性转铁蛋白与总转铁蛋白比值升高。此外，血清铜兰蛋白和肝炎病毒的血清免疫学和分子生物学指标的检测有助于脂肪性肝炎与Wilson病及乙肝和丙肝的鉴别诊断。

预后与转归

急性小泡性脂肪肝的预后与急性重症病毒性肝炎相似，病死率高达60%。慢性大泡性脂肪肝的预后相对较好，非酒精性脂肪肝又比酒精性脂肪肝预后要好。酒精性脂肪肝可直接通过中央静脉周围纤维化或酒精性肝炎进展为失偿期肝硬化，多数患者在5～10年内死于肝病相关并发症，偶亦死于脂肪栓塞、低血糖和重症胰腺炎。局灶性脂肪肝对健康无危害。肝炎后脂肪肝的预后主要取决于病毒性肝炎本身的进程，但同时合并的肥胖、糖尿病可促进其肝病进展。

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)

NAFLD的分类

根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关，后者由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重，肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝均属于原发性NAFLD范畴；营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物/环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性NAFLD范畴。一般所述NAFLD常指原发性NAFLD。

根据病理改变，NAFLD分为(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，(非酒精性)脂肪性肝硬化三个阶段。

发病机制

NAFLD的发病机制尚不清楚。“2次打击”假说被多数学者所接受。第1次打击与脂肪储积和胰岛素抵抗有关。肝脏脂肪储积，胰岛素清除率下降，可引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗又导致血清中游离脂肪酸增多, 肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载，加重肝细胞内脂肪酸的储积。高胰岛素血症通过增加糖降解和脂肪酸的合成，减少Apo-100的合成来增加甘油二酯的储积。从而形成“第1次打击”。

“第2次打击”指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物及其代谢物的产生超过对其防御或去毒能力。线粒体和微粒体是产生反应性氧化物的主要场所。过氧化脂质诱致膜蛋白变异、乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物、Mallory小体具抗原性；淋巴细胞表型改变如CD4/CD8、CD56/CD8和CD25/CD2增高等；内毒素及TNFα的增高；胰岛素抵抗相关激素如瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛素样生长因子等增高，以及细胞因子如TNFα、TGFβ1、γ-IFN及IL-12、IL-18等介导代谢和免疫功能紊乱。

此外，铁超载、遗传、环境、免疫和药物等因素可能参与NAFLD的发生。

诊断标准

一、临床诊断标准