胺碘酮应用指南解读

胺碘酮应用指南解读

1. 简史

(1) 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc)

合成

(2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛

(Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500)

(3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非)

(4) 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF

2. 早期药理学和药代动力学的认识

80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学

(1) 延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用

(2) －受体阻滞作用 具

(3) 抑制心肌收缩力低于其他AAD

(4) 除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性

(5) 600mg/d，10天后摄取量与排量相等

(6) 脂肪、肌肉含量10－30倍于血浆量

(7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性

3. 为何现在要制订应用指南

(1) 90年代后AM使用全球性增长

到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1％

其中欧洲占34.5％

北美占32.8％

拉丁美洲占73.8％

亚洲国家占的比例较小

(2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速

(3) 其有效性和安全性有了循证医学证据

因此有必要规范它的使用方法、指征

( Connol ST Circulation 1999: 100:2025-2034) 4. 药动学特征(1)

正确使用AM，必需了解它的药动学

(1) 脂溶性，口服吸收不完全(30%－50%)

(2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大

(3) 清除半衰期

静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T 1/2)

口服真正的清除半衰期60天以上

药动学特征(2)

(4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上)

(5) 600mg/d－1200mg/d口服负荷1－2周，不一定能见到预

期治疗效果，不代表远期无效

(6) 负荷量越大，起效越快

(7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果

药动学特征(3)

(8) AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)

长期应用，DEA血浓度可超过母药

(9) 血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险↑

(10) 室速、室上速远期治疗的最佳维持量200－400mg/d

个别病例100mg/d也能有效

(11) AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全，

AM及EAD不能经透析排出

5. AM急性电生理作用 (动作电位 1)

(1) 降低Vmax

(2) 表现浓度、频率、电压依赖

(3) 对静息膜电位无影响

(4) 对APD影响，分歧意见较多

基本不影响QT间期

(5) 可抑制慢反应细胞活性

AM急性电生理作用(离子通道 2)

(1) 抑制INa 0.1－7.3µM，IC50 3.6 µM

钠通道从失活状态恢复延迟

使用依赖阻滞

膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞)

(2) 抑制ICa-L 1－3 µM

失活态阻滞强于静息态

使用依赖

3H－Nitrendipine证明AM的IC50～0.25 µM

(竞争抑制)

(3) 抑制外向电流

① AM 10 µM抑制Iks

② AM也能抑制Ikr(5 µM)

③ 对Ito的抑制作用尚不清楚

④ AM 10－20 µM抑制Ik1的内向、外向成分分别14％

(-120mV)、12％(-50mV)

⑤ 抑制IK.Na 0.1-10 µM， IC50 1 µM

有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速

心律失常

⑥ 抑制IKACh IC50～2 µM，有助于中止AF AM的急性电生理作用(特征3)

(1) 抑制内向INa、ICa-L

呈电压、使用依赖

抑制心肌细胞兴奋性(自律)和传导性

(2) 对Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用

抑制Ik1的浓度较大

抑制Ito的作用尚不清楚

(3) 急性AM对APD影响不定的原因

AM对内向电流的抑制使APD缩短

AM对外向电流抑制使APD延长

AM浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、

实验条件不同，对内向外向电流有区别

6. AM慢性电生理作用(动作电位 1)

① 对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD均延长，

相应的REP也延长

② 慢性口服的I 类作用有较大的分歧意见

以Singh和Gallagher二组学者意见，对Vmax无影响

以Mason等学者意见，Vmax表现使用抑制

一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时Vmax轻

度抑制(↓18%)

③ APD延长的频率依赖与其他III类药物不同

AM表现APD延长，频率依赖呈“钟”形

或随频率增加(0.1－3.3HZ)呈线性延长

Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖

AM慢性电生理作用(离子流 2)

AM 80－100mg /kg/d 7天－4周

① ICa-L 电流密度↓ 13－62％

② Ikr电流密度↓ 61％

③ Iks电流密度↓ 45％

④ Ito电流密度↓ 23－44％

⑤ Ik1电流密度↓ 44％

因此慢性AM作用突出表现APD延长

AM慢性电生理作用(特征 3)

有似心脏甲减样反应

APD延长

Iks抑制

心动过缓

－受体密度↓

心脏ATP酶活性↓

Na/K ATP酶活性↓

7. AM慢性作用机制

(1) 长期服用AM者，Kv1.5的mRNA明显降低(↓41%)

(2) Kv1.5通道的基因表达，受AM的慢性作用而下调

(3) 分子生物学研究表明，在AM的慢性作用下，Kv家

族通道结构和功能已不同于原来的通道

(4) AM的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达

(5) 正常钾通道的表达需T3介导

AM在细胞或亚细胞水平上拮抗了T3

AM拮抗T3经下列三途径：

① 抑制T3、T4进入细胞内

② 抑制T4转成T3

③ 抑制T3与核受体结合