胆碱受体拮抗剂

NO2
N HO O KO
N O
深紫色-暗红色-颜色消失
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理化性质
4、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成莨菪酸， 被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁味。
O HO OH -H2O O OH 2O2 O + 2CO2 + H2O
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阿托品的半合成类似物
R5
一定长度的结构单元连接 COO ：氨基醇酯类 n=2 O：氨基醚类 特定位置羟基的存在能增强与受体的结合 -OH CONH:氨基酰胺类 -H 无：R3=CONH 氨基酰胺类 -CH2OH R3=OH 氨基醇类 -CONH2
叔胺或季胺 取代基： 甲基 乙基 丙基 异丙基 或形成杂环
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东莨菪碱的半Hale Waihona Puke Baidu成类似物
H3C O OH O O R = -CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide R = -C2H5 氧托溴铵 Oxitropium Bromide R = -C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide . BrO O OH 噻托溴铵 Tiotropium Bromide R N+ O H3C N+ S S
发展方向：M受体亚型选择性拮抗剂
H N O NH S CH3 N N CH3 O
N O
N O N N CH3
N
哌仑西平 Pirenzepine
替仑西平 Telenzepine
M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎
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H N N O
O
O O CH3
N
N
CH3 CH3
一、 M受体拮抗剂
muscarinic receptor antagonists
作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌， 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。 临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导 M样作用 致的内脏绞痛等。
心肌收缩力减弱，心率减慢； M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具 分类： 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张， 有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 但大剂量又可使静脉血管收缩； 1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 腺体分泌增加。
茄科生物碱类
O N CH3
N CH3
O
OH O O
N
CH3

O O
OH

O
HO O
OH
东莨菪碱 镇静药
N CH3
阿托品 仅兴奋呼吸中枢
樟柳碱

HO OH O O
中枢作用：氧桥，羟基
山莨菪碱 M胆碱拮抗作用与阿托品相似或稍弱。
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硫酸阿托品 Atropine Sulphate
H3C N+
R N . BrOH OH O O O O 后马托品 Homatropine 眼科 CH3
R = -CH3 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃肠道 R = -CH(CH3)2 异丙托溴铵 Ipratropium Bromide，支气管
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. Br -
CH3
对支气管扩张作用可持续 24h以上 是第一个一天一次的长效 吸入型支气管扩张药
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2）合成M受体拮抗剂
NCH3
O O C CH CH2OH
Atropine
药效基本结构：氨基乙醇酯--ACh 酰基上的大基团：阻断M受体功能—关键
受体负离子位点
R1 R2 C X R3 (C)n N
N
CH3 . H2SO4 . H2O
N
7 6
O 2 OH
8
1 5 4
2 3
结构特点：
O
1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化 2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶； 3个C*，内消旋化，无旋光性 3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体
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N
CH3
天然托品酸：S-(-)-托品酸
+ R4
R5
合成M受体拮抗剂的结构通式
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Br OM受体拮抗剂的构效关系 Br N+ 合成 H C N CH CH CH
+
CH3
CH3 CH3
3
-
3
3
3
O OH
O
O
格隆溴铵
O
杂环或碳环 较大的环状基团
溴丙胺太林
正离子基团
R1 R2 C X (C)n N R3
+ R4
2）合成M受体拮抗剂
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1）茄科生物碱类M受体拮抗剂
N
CH3
O
N
CH3
OH O O
CH3
O
OH
阿托品 Atropine
O
OH
O
N
CH3
东莨菪碱 Scopolamine
N HO
HO O
OH
O O
山莨菪碱 Anisodamine
O
樟柳碱 Anisodine
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OH O H * O
托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故 Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍
左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性 更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。
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理化性质
N
CH3 . H2SO4 . H2O
OH O O
2
1、叔胺：碱性较强，水溶液可使酚酞呈红色。
2、酯键：弱酸性、近中性稳定；碱性下分解成莨菪 醇和消旋莨菪酸
3、Vitali反应（莨菪酸的特异反应）
O O HO OH HNO3 HO O2N OH NO2 HO O2N O OH NO2 HO KOH O2N O OK NO2
KOH C 2H 5OH
H3C N H3C
奥腾折帕 Otenzepad
喜巴辛 Himbacine
M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞
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N O
O H2N N O N O
索非那新 Solifenacin
达非那新 Darifenacin
M3 ，尿频、尿失禁
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二、 N受体拮抗剂
nicotinic receptor antagonists 按对受体亚型的选择性不同分：
N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节 选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递。 主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接 头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神 经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，简称肌松药。 临床用作麻醉辅助药。