先导化合物的优化与候选药物的确定

大
小 对COX1的抑制作用 有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制 对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件
根据Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得
对COX2的抑制作用
O R2 S
R3
O
4 3 2 5
N1 R1
O
化合物对COX2和COX1的抑制活性
H2N O
H
C4H9 O
结构优化找到药效与药代的交集
ADME空间
活性空间
选择性 空间
有可能成为候选药物的空间
药代只与活性空间有交集－得到非选择性药物
活性空间
ADME空间
选择性 空间
药代与活性空间无交集－达不到候选药物的要求
ADME空间
活性空间
选择性 空间
药效、药代和分子结构的关系
分子的宏观性质 分子的微观结构
时间
2002-2004畅销的药物
阿伐他汀
辛伐他汀 氯吡格雷 氟地松 氨氯地平 奥氮平 帕洛西丁 艾美拉唑 舍曲林 塞来昔布 文拉法辛 兰索拉唑 缬沙坦 阿伦膦酸 利哌酮
均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是 患者的最佳选择
新药创制的内涵
结构 性质 功能
小分子化合物 小肽和肽模拟物 天然产物
N
代谢稳定性 药物代谢／药动学 生物转化 特异分布
抗炎药物COX-2抑制剂的研制
两种环氧合酶：COX-2和COX-1
H3C COOH 糖皮质激素, IL-4, IL-10, IL-13 抑制表达 COX-1 构成性酶 COX-2 诱导性和构成性酶 抑制作用 选择性COX-2抑制剂 前列腺素
抑制作用 经典的非甾体抗炎药物 前列腺素
角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用
compound
No
dose mg/kg vehicle
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Number of rats 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
Volume of edema after inflammation and percentage of inhibition (%)
7.82E-7 6.11E-7 4.21E-7 7.83E-7
Bap-806
Bap-807 Bap-808 Bap-809 Bap-810 Bap-1001
CH3
n-Pr CH3 Cyclohexyl Cyclopropyl n-Pr
m-Br
m-Cl m-Br H m-F m-Br
CH3
CH3 CH3 CH3 CH3 NH2
塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)
适度选择性是非常重要的
环氧合酶1和2处于平衡状态
COX-1
COX-2
正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、 也不影响血栓形成和血管变化
过分抑制作用的后果
阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬
罗非昔布 瓦德昔布
抑制作用
COX-2
COX-1
抑制作用
COX-1
引起胃肠道损伤
COX-2
>10-5
>10-5 >10-5 >10-5 >10-5 >10-5
4.20E-7
7.83E-7 6.19E-7 1.76E-6 9.98E-7 9.98E-7
Bap-1002
Bap-1004 Bap-1006
n-Pr
n-Pr Cyclopropyl
m-Cl
m-F m-Cl
NH2
NH2 NH2
>10-5
1 0.9
III期临床
批准 注册
价 值 贡 献 度
0.8 0.7 0.6 0.5
II期临床 I期临床 假定用于临床前和临床试验费用共900万元
0.4
0.3 0.2 0.1 0
药代/安全性 候选化合物 发现与优化
5 10 15
假定结构优化修饰200个化合物， 每个用于制备、确证、和活性评 价费用5000元，共100万元
正常靶点: 胃, 肠, 肾, 血小板
正常靶点: 巨噬细胞, 滑膜细胞, 内皮细胞 疾病靶点: 炎症, 关节炎, 阿茨海默病
PGI2
扩张血管
TXA2 收缩血管
正常机体处于平衡状态
COOH CH3 AA
COX-1
构 成 性 酶
胃肠道 肾脏 血小板
COX-2
构 成 性 酶
肾脏 细胞增殖 内皮细胞
炎症
诱 导 性 酶
O
COOH CH3 O OOH PGH2 O COOH CH3 HO COOH OH PGE2 O
COOH O O OH TXA2 CH3
CH3 HO PGI2
收缩血管，诱导血栓形成
舒张血管，抑制血栓形成
长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中 PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件 罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)
COX-1 COX-2
78.87 7.64 18.50 6.57 -----4.85 14.50
Bap-908 Bap-909
Bap-910 Bap-911 Bap-912 Bap-913 Bap-914 Bap-915 Bap-1102 Rofecoxib
n-Pr n-Pr
n-Pr n-Pr cyclopropyl cyclopropyl cyclohexyl cyclopropyl cyclopropyl
2 hr 45.8±12.9 44.1±6.4 31.0±17.9 38.8±9.8 40.8±8.8 46.4±7.0 22.9±5.9 33.8±17.1 28.9±9.6 33.2±14.2 29.5±14.8 32.5±11.4 35.5±20.0 42.7±16.9
3 hr 61.2±11.6 46.2±13.7 (24.5) 37.2±9.6 (39.2) 38.9±11.9 (36.4) 45.4±19.4 (25.8) 47.2±13.3 (22.8) 31.7±13.9 (48.2) 31.8±10.8 (48.0) 37.2±20.0 (39.2) 26.2±9.8* (57.2) 30.9±9.9 (49.6) 37.1±12.7 (39.4) 40.3±18.5 (34.1) 33.1±5.2 (45.9)
4 hr 60.2±14.5 48.6±16.5 (19.3) 31.2±10.7 (48.2) 34.0±12.4 (43.5) 38.1±12.4 (36.7) 43.8±14.5 (27.2) 24.5±7.9 (59.3) 30.2±10.9 (49.8) 44.4±21.5 (26.2) 24.5±14.8* (59.3) 29.9±9.4 (50.3) 40.5±5.4 (32.7) 41.5±12.5 (31.1) 30.0±1.8 (50.2) 32
时间：年
候选药物一旦确定，化合物的药学 （物理化学）性质、药代动力学性质、 药效学和安全性，乃至临床效果，皆成 定数 10％的投入，其实决定了几乎100％ 的价值和药物的命运 所以，优化先导物和确定候选药物过 程，是创新药物的决定性步骤
优化过程交互使用离体、在体、计算机等方 法的评价化合物的品质，起重要作用，而人 的干预(in cerebro)是决定性的
先导化合物的优化与 候选药物的确定
药物设计：三个层面
应用
剂量设计 剂型设计
设定剂量疗程，药理学
形式
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确定药品形式，药剂学
基础
分子设计
构建化学结构，药物化学 构建化学结构，以药物
化学为中心
安全、有效、稳定、可控是药 物的基本属性
四种性质寓于药物的化学结构 之中
新药研究与开发的历程
新药研究与开发各个阶段的价值贡献
化学结构
蛋白质
共性 物化性质 ADME 个性 靶标结合 细胞功能 药代动力学 剂型, 剂量 给药频度 药效学
体外性质
生物功能
药效 不良反应
新药创制是在多维空间中的分子操作
安全性／毒性 治疗窗口 潜在毒性
O OH
药效学 作用强度 选择性 药学性质 类药性 过膜性 水溶性 离解性 分配系数／分布系数 极性表面积 化学稳定性
R3
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
COX-1(IC50) (M)
1.12E-6 1.49E-7 4.68E-7 1.59E-7 >10-5 5.72E-8 2.00E-7
COX-2(IC50) (M)
1.42E-8 1.95E-8 2.53E-8 2.42E-8 1.03E-8 1.18E-8 1.38E-8
>10-5 >10-5
4.82E-7
5.64E-7 1.69E-6
29
Code No.
Bap-901 Bap-902 Bap-903 Bap-904 Bap-905 Bap-906 Bap-907
R1
CH3 n-Pr cyclopropyl CH3 CH3 n-Pr CH3
R2
H H H p-Cl m-Cl p-Br p-F
引起心肌梗塞或卒中
理想的抗炎药物--适度抑制概念
理想的作用是 适度抑制 不宜过强的选择性
本品适度抑制
COX-1 COX-2
药学学报，2005，40: 967
佐证：非甾体抗炎药的选择性
对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值
大 大 酮咯酸(ketorolac) 氟比洛芬(flubiprofen) 酮基布洛芬(ketoprofen) 吲哚美辛(indomethacin) 萘普生(naproxen) 布洛芬(ibuprofen) 托美丁(tolmetin) 0.0034 0.02 0.17 0.23 0.33 0.38 0.38 非诺洛芬(fenoprofen) 吡洛昔康(piroxicam) 双氯芬酸(diclofenac) 塞来昔布(celecoxib) 美洛昔康(meloxicam) 依托度酸(etodolac) 罗非昔布(rofecoxib) 1.0 2.13 4.3 9.1 11.0 >20 >20 小 小
1.93E-8 1.50E-8
2.86E-8 2.45E-8 9.48E-8 1.55E-8 2.07E-8 6.64E-8 1.87E-8 0.96E-8
R3 S O O
6.17 6.09
17.55 32.73 2.49 14.26 6.91
4 3 2 5
R2
30N1
R1
O
由研究向开发的过渡
对12个体外活性与阳性对照药 塞来昔布相当(在1个数量级内) 的化合物进一步做体内筛选试 验
In Cerebro
In Silico
In Vivo
In Vitro
药物的可开发性
药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发性 药效学的可开发性
可开发性的物理化学性质
分子量 < 450 水溶解性 > 10 μg/mL 分配系数 clog P < 3.0 分布系数 log D < 3.0 极性表面积：< 90 Å2 氢键给体，氢键接受体 < 10 电荷:不多于两个
m-CH3 p-CH3
p-F p-Cl p-CH3 m-CH3 p-Cl p-F m-CH3
CH3 CH3
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 NH2 CH3
1.19E-7 9.13E-8
5.02E-7 8.02E-7 2.36E-7 2.21E-7 1.43E-7 >10-5 >10-5 >10-5
排泄 代谢
选择性
吸收 分布
强度
给药方案 = 药代＋ 药效
浓 度 效 应 浓度 时间
药代动力学(PK)
药效学(PD)
机体对药物的作用
效 应
药物对机体的作用
时间
药代/药效模型
药代、药效和给药方案的关系
毒性 血 药 浓 度 作 用 强 度
最大耐受浓度
治 疗 窗 口
(ng/mL)
最低有效浓度
作用持续时间
R1 CH3 n-Pr Cyclopropyl Cyclopropyl R2 p-CH3 p-F p-Cl m-Cl R3 CH3 CH3 CH3 CH3
COX-1(IC50,M) COX-2(IC50,M)
SY-No. Bap-802 Bap-803 Bap-804 Bap-805
>10-5 >10-5 >10-5 >10-5
同时优化药效/药代的策略
适 宜 的 活 性
4 5 2 1 3
3 1 2
10 8 6 7 9 11
适 理想的药物发现 宜 的 活 性 12 传统药物发现
5
9 10 7 6 4 8
同时优化活性和药代
适宜的ADME
适宜的ADME
氨丁苯酞失于P450的诱导作用
抗癫痫药物ABP的研制 诱导P450活化 为控制发作，患者服药量增加 不适合于长期用药
AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625
举例：PTP1B抑制剂
COOH O N COOH
H2N O H3C O S
O N H
NH O
Ki=1.7×10-8mol/L
Liu G et al. J Med Chem. 2003, 46:2093
为满足形成氢键网络(Ser 216, Ala217, Ile219, Gly220, Arg221, Gln266), 过多的负电荷影响过膜吸收，停止于 临床前研究。