新型抗血小板多肽类药物研究进展_柳亚敏
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666
PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES
2015,39 (9):666-670
新型抗血小板多肽类药物研究进展
柳亚敏 1，熊晶 2*
（1. 东南大学附属中大医院药剂科；江苏 南京 210009；2. 南京医科大学药理学系；江苏 南京 210029 ）
[ 摘要 ] 抗血小板治疗在血栓性疾病的防治中发挥重要作用，血小板膜糖蛋白 GP IIb/IIIa 受体的活化是血小板聚集的最终共同通路。目
[Abstract] Anti-platelet therapy plays a critical role in the treatment of thrombotic diseases. The activation of platelet glycoprotein (GP) IIb/IIIa
receptor serves as the final common pathway of platelet aggregation. It has been found that a number of novel peptides could exert a pharmacological activity in anti-platelet aggregation by specifically binding to the GP IIb/IIIa receptor. The research progress in novel anti-platelet peptide drugs with RGD or its analogues and non RGD sequences was reviewed separately.
[1]
能，其膜磷脂表面为凝血因子的激活和凝血级联反应 提 供 了 场 所 及 条 件， 对 血 栓 的 形 成 起 关 键 作 用， 尤 其 具 有 促 进 动 脉 和 微 血 管 血 栓 形 成 的 作 用。 因 此， 抑制血小板聚集对心脑血管等血栓栓塞性疾病的防 治具有重要意义。美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）、 欧 洲 心 脏 病 协 会（European Society of Cardiology，ESC） 等 多 个 组 织 制 定 的 指 南 均将抗血小板治疗作为防治急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和接受经皮冠状动脉介入术 （percutaneous coronary intervention，PCI） 患 者 再 发 心血管事件的治疗基石 [2-4]。然而，即使阿司匹林联合 氯吡格雷双重抗血小板疗法是临床常用的治疗方案， 仍有相当数量的患者再次发生心血管事件 [5]，这可能 是由于现有抗血小板药物的效力不够所致，因而亟待 开发新的更具疗效的抗血小板药物。 在血小板的激活过程中，血小板膜上的糖蛋白 GP Ib 通 过 血 管 性 假 血 友 病 因 子（von Willebrand Factor, vWF）与胶原结合，将血小板黏附于血管内皮表面 [6]。 黏附的血小板或受到血小板激活剂（如胶原、凝血酶 等）作用的血小板会发生一系列反应，最后导致血小 板 GP IIb/IIIa 受体构象发生改变，使得其对可溶性纤
2015 年 9 月 第 39 卷 第9期
* 通讯作者：熊晶，博士； 研究方向：临床药理学； Tel：025-86863159；E-mail：xiong.jing@njmu.edu.cn
Prog Pharm Sci
Sep. 2015
Hale Waihona Puke Baidu
Vol. 39
No. 9
柳亚敏 , 等：新型抗血小板多肽类药物研究进展
接受日期：2015-07-30 项 目 资 助： 国 家 自 然 科 学 基 金（No. 81302855）； 江 苏 省 自
然 科 学 基 金（No. BK2012446）； 东 南 大 学 基 础 科 研 基 金（No. 2242014K40006）； 江 苏 省 药 学 会 百 特 生 物 医 药 科 研 基 金（No. 2013YX006）
2015 年 9 月 第 39 卷 第9期
668
柳亚敏 , 等：新型抗血小板多肽类药物研究进展
1.2 RGD 肽衍生物 由于大多数线性 RGD 肽在体内循环过程中易被代 谢和排泄，作用半衰期较短，因而人们进一步将目光 投向寻找活性高、作用时间长的 RGD 肽衍生物。 1.2.1 苯乙胺衍生肽Ⅰ 苯乙胺衍生肽Ⅰ即用液相法合 成 的 一 种 新 型 RGD 肽 - 苯 乙 胺 衍 生 物 Ac-Arg-GlyAsp-NHCH2CH2Ph，含有非氨基酸和芳环结构，有望提 高作用强度和延长作用时间。用富血小板血浆进行的 体外活性试验初步证实，该衍生物能有效抑制 ADP 诱 导的血小板聚集，且给药后 3 h，血浆中血小板聚集率 只恢复了 8%。提示，苯乙胺衍生肽Ⅰ的作用强度和作 用时间均较之 RGD 肽显著增加 的研究报道。 1.2.2 RWR 肽 通过对 RGD 周边部分氨基酸进行突变， 增加一个疏水性氨基酸和一个碱性氨基酸，即得到序 列 为 Arg-Gly-Asp-Trp-Arg 的 RWR 肽。 药 效 学 实 验 证实，RWR 肽能显著抑制血小板聚集。在进一步考察 RWR 肽对家兔动静脉旁路血栓模型中血栓质量的影响 和对 SD 大鼠三氯化铁血栓模型中血管组织结构的影响 时发现，随着 RWR 肽剂量增加，血小板最大聚集率 降低，血小板聚集抑制率增加；RWR 肽抑制血小板聚 集的 IC50 为 16.0 μmol·L-1；且随着 RWR 剂量增加， 整体模型中血栓质量随之减小，血栓形成的抑制率增 加，血管腔堵塞程度减弱，血管腔内孔隙增加。表明， RWR 肽具有抑制血小板聚集和抑制血栓形成的药理学 作用
[Key words] anti-platelet peptide; RGD sequence; GP IIb/IIIa receptor; platelet aggregation; thrombotic disease
血栓性疾病是指，病理条件下血液中有形成分形 成的异常栓子引起血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发 生缺血和栓塞而产生机能障碍的一类疾病。其主要可 分为动脉血栓栓塞（如心肌梗死、缺血性脑卒中等） 与静脉血栓栓塞（如深静脉血栓形成、肺栓塞等）， 是一类严重危害人类健康和生命的疾病。血栓性疾病 的发病率与死亡率多年来一直居高不下，成为人类健 康的头号大敌。如何有效地防治血栓性疾病，已成为 临床心脑血管疾病治疗的关键和新药研发人员关注的 重点 。 血小板在血栓形成过程中发挥至关重要的作用。 血 小 板 由 血 小 板 膜（ 主 要 含 有 糖 蛋 白 和 磷 脂）、 血 小板颗粒、血小板管道系统和血小板骨架蛋白等构 成， 是 一 种 多 功 能 细 胞， 具 有 黏 附、 聚 集 和 释 放 功
Research Progress in Novel Anti-platelet Peptide Drugs
LIU Yamin1, XIONG Jing2
(1. Department of Pharmacy, Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University, Nanjing 210009, China; 2. Department of Pharmacology, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)
Prog Pharm Sci
Sep. 2015 Vol. 39 No. 9
。因此，寻找高效低毒的新型抗血小板药物，已
经成为抗血小板治疗领域亟待解决的关键问题之一。 本文分类综述含 RGD 序列和非 RGD 序列的新型抗血 小板多肽类药物的研究进展。
1 含有或类似 RGD 序列的新型抗血小板多肽
人血小板整合素与配体的结合主要是通过一个三 肽序列，即 Arg-Gly-Asp (RGD) 序列。目前用于临床 的 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂依替巴肽和替罗非班都含有 RGD 结构。 RGD 是广泛存在于许多细胞外基质蛋白 （如 玻璃黏连蛋白、纤维蛋白原、胶原等）的最小活性片 段，是黏附蛋白与细胞表面特异受体蛋白相互作用的 识别位点。RGD 序列可通过对血小板表面 GP IIb/IIIa 受体特异性识别，阻断纤维蛋白原与血小板的结合， 避免血小板聚集，从而抑制血栓形成。自 1986 年以来， RGD 肽及含 RGD 多肽作为阻断血小板膜蛋白的“药 物”，在体内外研究中均显示出显著的抗血栓活性。 然而，直接来自于天然蛋白的小分子 RGD 肽段一般半
前的研究发现，多种新型多肽能与 GP IIb/IIIa 受体特异性结合，从而发挥抗血小板聚集的药理作用。分类综述含有或类似 RGD 序列和非 RGD 序列的新型抗血小板多肽类药物研究进展。
[ 关键词 ] 抗血小板多肽；RGD 序列；GP IIb/IIIa 受体；血小板聚集；血栓性疾病 [ 中图分类号 ] TQ464.7; R973.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094（2015）09-0666-05
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维蛋白原和 vWF 的亲和力增加，在纤维蛋白原和 vWF 的桥联作用下，促使血小板之间相互黏附、聚集成团， 导致血栓形成 。血小板 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂可抑 制血小板聚集的最后共同通路，即阻断纤维蛋白原与 GP IIb/IIIa 受体的结合，被认为是现今最强的抗血小 板聚集药物。 目前已获得 美国 FDA 批准上市的静脉注射用血 小 板 GP IIb/IIIa 受 体 拮 抗 剂 主 要 有 3 种： 阿 昔 单 抗 （abciximab）、 替 罗 非 班（tirofiban） 和 依 替 巴 肽 （eptifibatide）[8]。阿昔单抗是利用杂交瘤技术生产的 人鼠嵌合抗体，由鼠 Fv 和人 Fc 构成，虽然它的抗原 性比鼠源化单抗大大降低，但它含有鼠 Fv，是部分人 源化抗体，仍具有抗原性，可引起人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody, HAMA） 反 应。 其 次， 阿 昔 单 抗 是一种非竞争性、不可逆抑制剂 [9]，因此具有极为强 大的血小板抑制作用，停药后血小板的功能恢复需要 24 ～ 48 h。临床研究显示，与对照组患者相比，阿昔 单抗治疗组患者大出血事件的发生率显著增加 [10]。小 分子的依替巴肽和替罗非班与 GP IIb/IIIa 受体位点的 结合是竞争性和可逆的，但停药后血小板功能的恢复 仍然需要 2 ～ 4 h[11-12]。与阿昔单抗相似，临床试验亦 显示，依替巴肽和替罗非班具有潜在出血等不良反应
[13-14] [7]
衰期短，生物利用度低，易酶解，致使其生物活性和 疗效减弱。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的发 展，通过逐步对天然肽类物质进行结构优化改造，已 获得一系列具有较高受体亲和性和生物活性的 RGD 类 肽或非肽模拟物，且国内外已有多个 RGD 肽药物正在 研发中。 其中， 已被美国 FDA 批准用于临床的依替巴肽， 即是一个人工合成的环状七肽，含有近似于 RGD 的序 列，能被血小板表面 GP IIb/IIIa 受体特异识别，揭示了 新型多肽在抗血栓治疗中的应用前景 [7, 15]。 1.1 RGD 模拟肽 1.1.1 RGDS 肽 RGDS 肽 (Arg-Gly-Asp-Ser) 是血浆纤维 蛋白原 Aa 链 95-98 和 572-575 位的四肽氨基酸残基。 作为血小板表面 GP IIb/IIIa 复合物的配体，RGDS 肽可 阻断活化 GP IIb/IIIa 受体与纤维蛋白原的结合，产生抗 血小板聚集作用。人工合成的 RGDS 肽能剂量依赖性抑 制凝血酶诱导的血小板聚集和血小板内 MAPK 信号通 路的活化，提示这可能是 RGDS 肽抑制血小板聚集的分 子机制 [16]。但体内研究显示，RGDS 肽会延长仓鼠肠系 膜动脉出血时间，且易被蛋白酶降解，具有半衰期短 等缺点。故 RGDS 肽的临床应用受到限制。 1.1.2 Z4A5 Z4A5 是合成的一种具有两个 RGD 序列的 小分子线性肽，由于含有 RGD 序列，因而推测其具有 抗血小板和抗血栓效应。体外研究显示，Z4A5 能剂量 依赖性地抑制 ADP 诱导的人血小板和兔血小板聚集。 在 体 实 验 中， 家 兔 动 静 脉 分 流 血 栓 模 型 研 究 显 示， Z4A5 可显著降低血栓干重、湿重及体积，并在与阿司 匹林合用时，能显著增强其抗血栓效应，同时无显著 性延长 PT、APTT 等凝血参数。且使用流式细胞仪等技 术进行的实验亦证实 Z4A5 能抑制纤维蛋白原与 GP IIb/ IIIa 的结合，揭示 Z4A5 正是通过抑制 GP IIb/IIIa 受体 而发挥抗血小板聚集作用 [17]。 1.1.3 Ayadualin 白蛉沙蝇是一种吸血昆虫，人们从它的 唾液中分离得到一种含 RGD 序列的多肽。研究显示， 依据沙蝇唾液中天然存在的 RGD 肽而合成的重组蛋白 Ayadualin 具有很强的抗血小板聚集作用，其通过抑制 整合素 GP IIb/IIIa 与纤维蛋白原结合而降低胶原和 ADP 诱导的血小板聚集率；同时，Ayadualin 可剂量依赖性 地抑制凝血因子Ⅻ a （FXIIa）的活性，对凝血系统具 有一定程度的影响，可能产生出血倾向等不良反应， 其具体机制仍有待深入研究 [18]。
PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES
2015,39 (9):666-670
新型抗血小板多肽类药物研究进展
柳亚敏 1，熊晶 2*
（1. 东南大学附属中大医院药剂科；江苏 南京 210009；2. 南京医科大学药理学系；江苏 南京 210029 ）
[ 摘要 ] 抗血小板治疗在血栓性疾病的防治中发挥重要作用，血小板膜糖蛋白 GP IIb/IIIa 受体的活化是血小板聚集的最终共同通路。目
[Abstract] Anti-platelet therapy plays a critical role in the treatment of thrombotic diseases. The activation of platelet glycoprotein (GP) IIb/IIIa
receptor serves as the final common pathway of platelet aggregation. It has been found that a number of novel peptides could exert a pharmacological activity in anti-platelet aggregation by specifically binding to the GP IIb/IIIa receptor. The research progress in novel anti-platelet peptide drugs with RGD or its analogues and non RGD sequences was reviewed separately.
[1]
能，其膜磷脂表面为凝血因子的激活和凝血级联反应 提 供 了 场 所 及 条 件， 对 血 栓 的 形 成 起 关 键 作 用， 尤 其 具 有 促 进 动 脉 和 微 血 管 血 栓 形 成 的 作 用。 因 此， 抑制血小板聚集对心脑血管等血栓栓塞性疾病的防 治具有重要意义。美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）、 欧 洲 心 脏 病 协 会（European Society of Cardiology，ESC） 等 多 个 组 织 制 定 的 指 南 均将抗血小板治疗作为防治急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和接受经皮冠状动脉介入术 （percutaneous coronary intervention，PCI） 患 者 再 发 心血管事件的治疗基石 [2-4]。然而，即使阿司匹林联合 氯吡格雷双重抗血小板疗法是临床常用的治疗方案， 仍有相当数量的患者再次发生心血管事件 [5]，这可能 是由于现有抗血小板药物的效力不够所致，因而亟待 开发新的更具疗效的抗血小板药物。 在血小板的激活过程中，血小板膜上的糖蛋白 GP Ib 通 过 血 管 性 假 血 友 病 因 子（von Willebrand Factor, vWF）与胶原结合，将血小板黏附于血管内皮表面 [6]。 黏附的血小板或受到血小板激活剂（如胶原、凝血酶 等）作用的血小板会发生一系列反应，最后导致血小 板 GP IIb/IIIa 受体构象发生改变，使得其对可溶性纤
2015 年 9 月 第 39 卷 第9期
* 通讯作者：熊晶，博士； 研究方向：临床药理学； Tel：025-86863159；E-mail：xiong.jing@njmu.edu.cn
Prog Pharm Sci
Sep. 2015
Hale Waihona Puke Baidu
Vol. 39
No. 9
柳亚敏 , 等：新型抗血小板多肽类药物研究进展
接受日期：2015-07-30 项 目 资 助： 国 家 自 然 科 学 基 金（No. 81302855）； 江 苏 省 自
然 科 学 基 金（No. BK2012446）； 东 南 大 学 基 础 科 研 基 金（No. 2242014K40006）； 江 苏 省 药 学 会 百 特 生 物 医 药 科 研 基 金（No. 2013YX006）
2015 年 9 月 第 39 卷 第9期
668
柳亚敏 , 等：新型抗血小板多肽类药物研究进展
1.2 RGD 肽衍生物 由于大多数线性 RGD 肽在体内循环过程中易被代 谢和排泄，作用半衰期较短，因而人们进一步将目光 投向寻找活性高、作用时间长的 RGD 肽衍生物。 1.2.1 苯乙胺衍生肽Ⅰ 苯乙胺衍生肽Ⅰ即用液相法合 成 的 一 种 新 型 RGD 肽 - 苯 乙 胺 衍 生 物 Ac-Arg-GlyAsp-NHCH2CH2Ph，含有非氨基酸和芳环结构，有望提 高作用强度和延长作用时间。用富血小板血浆进行的 体外活性试验初步证实，该衍生物能有效抑制 ADP 诱 导的血小板聚集，且给药后 3 h，血浆中血小板聚集率 只恢复了 8%。提示，苯乙胺衍生肽Ⅰ的作用强度和作 用时间均较之 RGD 肽显著增加 的研究报道。 1.2.2 RWR 肽 通过对 RGD 周边部分氨基酸进行突变， 增加一个疏水性氨基酸和一个碱性氨基酸，即得到序 列 为 Arg-Gly-Asp-Trp-Arg 的 RWR 肽。 药 效 学 实 验 证实，RWR 肽能显著抑制血小板聚集。在进一步考察 RWR 肽对家兔动静脉旁路血栓模型中血栓质量的影响 和对 SD 大鼠三氯化铁血栓模型中血管组织结构的影响 时发现，随着 RWR 肽剂量增加，血小板最大聚集率 降低，血小板聚集抑制率增加；RWR 肽抑制血小板聚 集的 IC50 为 16.0 μmol·L-1；且随着 RWR 剂量增加， 整体模型中血栓质量随之减小，血栓形成的抑制率增 加，血管腔堵塞程度减弱，血管腔内孔隙增加。表明， RWR 肽具有抑制血小板聚集和抑制血栓形成的药理学 作用
[Key words] anti-platelet peptide; RGD sequence; GP IIb/IIIa receptor; platelet aggregation; thrombotic disease
血栓性疾病是指，病理条件下血液中有形成分形 成的异常栓子引起血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发 生缺血和栓塞而产生机能障碍的一类疾病。其主要可 分为动脉血栓栓塞（如心肌梗死、缺血性脑卒中等） 与静脉血栓栓塞（如深静脉血栓形成、肺栓塞等）， 是一类严重危害人类健康和生命的疾病。血栓性疾病 的发病率与死亡率多年来一直居高不下，成为人类健 康的头号大敌。如何有效地防治血栓性疾病，已成为 临床心脑血管疾病治疗的关键和新药研发人员关注的 重点 。 血小板在血栓形成过程中发挥至关重要的作用。 血 小 板 由 血 小 板 膜（ 主 要 含 有 糖 蛋 白 和 磷 脂）、 血 小板颗粒、血小板管道系统和血小板骨架蛋白等构 成， 是 一 种 多 功 能 细 胞， 具 有 黏 附、 聚 集 和 释 放 功
Research Progress in Novel Anti-platelet Peptide Drugs
LIU Yamin1, XIONG Jing2
(1. Department of Pharmacy, Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University, Nanjing 210009, China; 2. Department of Pharmacology, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)
Prog Pharm Sci
Sep. 2015 Vol. 39 No. 9
。因此，寻找高效低毒的新型抗血小板药物，已
经成为抗血小板治疗领域亟待解决的关键问题之一。 本文分类综述含 RGD 序列和非 RGD 序列的新型抗血 小板多肽类药物的研究进展。
1 含有或类似 RGD 序列的新型抗血小板多肽
人血小板整合素与配体的结合主要是通过一个三 肽序列，即 Arg-Gly-Asp (RGD) 序列。目前用于临床 的 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂依替巴肽和替罗非班都含有 RGD 结构。 RGD 是广泛存在于许多细胞外基质蛋白 （如 玻璃黏连蛋白、纤维蛋白原、胶原等）的最小活性片 段，是黏附蛋白与细胞表面特异受体蛋白相互作用的 识别位点。RGD 序列可通过对血小板表面 GP IIb/IIIa 受体特异性识别，阻断纤维蛋白原与血小板的结合， 避免血小板聚集，从而抑制血栓形成。自 1986 年以来， RGD 肽及含 RGD 多肽作为阻断血小板膜蛋白的“药 物”，在体内外研究中均显示出显著的抗血栓活性。 然而，直接来自于天然蛋白的小分子 RGD 肽段一般半
前的研究发现，多种新型多肽能与 GP IIb/IIIa 受体特异性结合，从而发挥抗血小板聚集的药理作用。分类综述含有或类似 RGD 序列和非 RGD 序列的新型抗血小板多肽类药物研究进展。
[ 关键词 ] 抗血小板多肽；RGD 序列；GP IIb/IIIa 受体；血小板聚集；血栓性疾病 [ 中图分类号 ] TQ464.7; R973.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094（2015）09-0666-05
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维蛋白原和 vWF 的亲和力增加，在纤维蛋白原和 vWF 的桥联作用下，促使血小板之间相互黏附、聚集成团， 导致血栓形成 。血小板 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂可抑 制血小板聚集的最后共同通路，即阻断纤维蛋白原与 GP IIb/IIIa 受体的结合，被认为是现今最强的抗血小 板聚集药物。 目前已获得 美国 FDA 批准上市的静脉注射用血 小 板 GP IIb/IIIa 受 体 拮 抗 剂 主 要 有 3 种： 阿 昔 单 抗 （abciximab）、 替 罗 非 班（tirofiban） 和 依 替 巴 肽 （eptifibatide）[8]。阿昔单抗是利用杂交瘤技术生产的 人鼠嵌合抗体，由鼠 Fv 和人 Fc 构成，虽然它的抗原 性比鼠源化单抗大大降低，但它含有鼠 Fv，是部分人 源化抗体，仍具有抗原性，可引起人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody, HAMA） 反 应。 其 次， 阿 昔 单 抗 是一种非竞争性、不可逆抑制剂 [9]，因此具有极为强 大的血小板抑制作用，停药后血小板的功能恢复需要 24 ～ 48 h。临床研究显示，与对照组患者相比，阿昔 单抗治疗组患者大出血事件的发生率显著增加 [10]。小 分子的依替巴肽和替罗非班与 GP IIb/IIIa 受体位点的 结合是竞争性和可逆的，但停药后血小板功能的恢复 仍然需要 2 ～ 4 h[11-12]。与阿昔单抗相似，临床试验亦 显示，依替巴肽和替罗非班具有潜在出血等不良反应
[13-14] [7]
衰期短，生物利用度低，易酶解，致使其生物活性和 疗效减弱。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的发 展，通过逐步对天然肽类物质进行结构优化改造，已 获得一系列具有较高受体亲和性和生物活性的 RGD 类 肽或非肽模拟物，且国内外已有多个 RGD 肽药物正在 研发中。 其中， 已被美国 FDA 批准用于临床的依替巴肽， 即是一个人工合成的环状七肽，含有近似于 RGD 的序 列，能被血小板表面 GP IIb/IIIa 受体特异识别，揭示了 新型多肽在抗血栓治疗中的应用前景 [7, 15]。 1.1 RGD 模拟肽 1.1.1 RGDS 肽 RGDS 肽 (Arg-Gly-Asp-Ser) 是血浆纤维 蛋白原 Aa 链 95-98 和 572-575 位的四肽氨基酸残基。 作为血小板表面 GP IIb/IIIa 复合物的配体，RGDS 肽可 阻断活化 GP IIb/IIIa 受体与纤维蛋白原的结合，产生抗 血小板聚集作用。人工合成的 RGDS 肽能剂量依赖性抑 制凝血酶诱导的血小板聚集和血小板内 MAPK 信号通 路的活化，提示这可能是 RGDS 肽抑制血小板聚集的分 子机制 [16]。但体内研究显示，RGDS 肽会延长仓鼠肠系 膜动脉出血时间，且易被蛋白酶降解，具有半衰期短 等缺点。故 RGDS 肽的临床应用受到限制。 1.1.2 Z4A5 Z4A5 是合成的一种具有两个 RGD 序列的 小分子线性肽，由于含有 RGD 序列，因而推测其具有 抗血小板和抗血栓效应。体外研究显示，Z4A5 能剂量 依赖性地抑制 ADP 诱导的人血小板和兔血小板聚集。 在 体 实 验 中， 家 兔 动 静 脉 分 流 血 栓 模 型 研 究 显 示， Z4A5 可显著降低血栓干重、湿重及体积，并在与阿司 匹林合用时，能显著增强其抗血栓效应，同时无显著 性延长 PT、APTT 等凝血参数。且使用流式细胞仪等技 术进行的实验亦证实 Z4A5 能抑制纤维蛋白原与 GP IIb/ IIIa 的结合，揭示 Z4A5 正是通过抑制 GP IIb/IIIa 受体 而发挥抗血小板聚集作用 [17]。 1.1.3 Ayadualin 白蛉沙蝇是一种吸血昆虫，人们从它的 唾液中分离得到一种含 RGD 序列的多肽。研究显示， 依据沙蝇唾液中天然存在的 RGD 肽而合成的重组蛋白 Ayadualin 具有很强的抗血小板聚集作用，其通过抑制 整合素 GP IIb/IIIa 与纤维蛋白原结合而降低胶原和 ADP 诱导的血小板聚集率；同时，Ayadualin 可剂量依赖性 地抑制凝血因子Ⅻ a （FXIIa）的活性，对凝血系统具 有一定程度的影响，可能产生出血倾向等不良反应， 其具体机制仍有待深入研究 [18]。