质量源于设计——QbD
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若操作条件已不在设计空间内，则认为设计空间发生了改变， 通常需要申请批准过程改变。
Scale EfHale Waihona Puke Baiduect on Design Space
Design Space of What?
• 实验室规模设计空间 • 中试规模设计空间 • 商业规模设计空间
• 只有商业规模设计空间才具有ICH
Q8(R2)所定义的有意义的“弹性监管”。
量； 第三步，使用设计设定因素，测量每次试验
的响应； 第四步，计算数学模型对于试验数据的最佳
拟合； 第五步，使用模型查找为获得目标响应和最
小变异的最佳因素设置。
DoE
✓ 每一单元操作都有很多输入变量和CQAs，我们无法对其 所有进行试验研究。所以，研究人员需使用之前的知识以 及风险管理理念来确定实验设计所需的关键输入和输出变 量及过程参数。
合适的限度，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质 量。 关键工艺参数（critical process parameter，CPP） • 一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程 状态变量或操作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，因而须 对其进行控制以获得所需的产品质量和过程的稳定性。
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs 输入物料
制药 CQAs 单元操作 输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
过程理解: 将 CMAs 和 CPPs 与 CQAs联系起来
过程理解步骤
1.确定所有可能影响过程效果的过程参数和物料属性 2使用风险评估来确定高风险参数（属性） 3.确定这些高风险参数和属性的水平或范围 4.使用恰当的DOE来设计实验 5.进行实际实验 6.分析实验结果数据来确定过程参数或物料属性是否是关键
✓ 据此FDA 认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完 善。
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
控制策略（control strategy or
normal operating ranges)
➢ ICH Q8对控制策略的定义为“源自于现行产品和工艺理 解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。 这些控制可包括与原料药和药用物质及组分，设施和设备 运行条件，过程控制，成品质量标准，和监控与控制的关 联方法与频次相关的参数的属性”。
• 在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量 控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险 管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、 Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验 注入到产品中，而是通过设计赋予的。
• QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产、 工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管理。
一般按照从外向内的顺序进行设计空间的探索。 首先，根据经验、知识、资料或文献等得到一 个理论空间，方法开发过程中可能得到多个控 制空间，不同的控制空间有不同的控制策略， 这些控制空间总称就是理论空间。 而在理论空间之内存在一个保证方法稳健性和 耐用性的设计空间； 在设计空间内通过实验设计和验证得到一个稳 健的操作空间； 而按质量标准或规定在操作空间内确定一个严 格的控制空间，属于一个比较公认的质量控制 范围。然而不同条件下，不排除此空间失败的 可能。于是，需要制定完善的控制策略。
level2：少量终端产品检验 + 在操作空间内的灵活的生产过程
level3：PAT, 实时自动 “工程控制”+ 灵活生产过程
增加
实验设计
Design of Experiment (DoE)
✓ DOE（Design of Experiment）试验设计是一种科 学安排实验和分析实验数据的数理统计方法，用 来确定过程输入（原料属性和CPP）和输出 （CQAs如溶解度和溶解性）关系。
DS
设计空间的好处在于提供更大的操作范围,在这个范围
内,材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化,因 此,在设计空间范围内改变操作无需申报,如设计空间与生 产规模或设备无关，在可能的生产规模、设备或地点变更 无需补充申请。这对于工业界是一个很大的诱惑。
实验室或中试规模下得到的设计空间可用于商业规模，但需 在生产规模下得到验证。
质量源于设计——QbD
蒋建兰 副教授 2013年6月
QbD理念的起源
❖质量源于设计的相关理念源于20世纪70年 代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的 概念，并经过在通信、航空等领域的发展 逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量 是生产出来的，不是检测出来的质量理念 之后，美国制药业近年来开始谈论QbD。
QbD概念的提出
• QbD源于药品设计、研发的环节。QbD概念的提出并非一 蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索。
• 此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研 发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司 其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常 会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生 产的进程[。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，不 仅耽误时间，而且造成极大的资源浪费。
❖输入物料控制（规格） ❖产品控制（规格） ❖生产过程（单元操作）控制 ❖过程中控制或用实施检测代替终端产品测
试
❖验证多变量预测模型的监控程序（如每隔 一定时间进行完整产品检测）
Control Strategies
level1：大量终端产品检验 + 控制水平 自由水平 固定的关键过程参数 (CPPs)
➢ 控制策略是基于对方法的风险分析与控制而建立的，它的 目的是保证方法的有效性和耐用性。
➢ 在关键物料性质和关键过程参数的上下限范围内，在生产 过程中对这些参数进行控制以保证再现性。
➢ 控制空间应该在设计空间内。若控制空间比设计空间小， 则认为此过程稳定有效。
过程控制 ICH Q8 Control Strategy
过程理解
• （4）开发出控制策略（Control Strategy），形成控制空 间（Control Space） （5）大生产开始后，对生产过程进行实时检测和控制， 持续改进工艺，保证质量的稳定性。
过程控制
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
产品理解步骤 Steps for Product Understanding
1.确定所有可能影响产品药效的原料和辅料 的属性 2.使用风险评估确定高风险原辅料的属性 3.确定待研究属性的水平或范围 4.使用DoE来设计实验 5.进行实际的实验 6.分析实验结果数据，确定这些属性参数的 合适范围（设计空间）
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
过程理解
Process Understanding
实施QbD的步骤
• （1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学 特性及其他质量相关性质
产品理解
• （2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系； （3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space）；
✓ 初步已实施的QBD方案中提出了一些设计空间的方法，例 如，首先根据拟定的建模径给出设计空间模型, 然后给出 经统计学检验的试验设计，当然此设计随研发时间点不断 变化, 最终形成设计空间。
✓ FDA 认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用 新的审评方式来保证审评质量。同时也提出，由于存在着 实验室、中试规模的数据是否可代表大生产数据、多变量 之间的相互影响是否包括等不确定的因素，目前的设计空 间只能是建立在有限的信息之上，不能完全被确定。而不 确定的设计空间可能引发变更的风险，例如变更的影响程 度也许无法被设计空间预期并确认。
➢ DoE举例如下： –Plackett and Burman design –Factorial design –Central composite design –Box-Behnken design –D-optimal DOE – etc.
✓由于控制空间和设计空间的开发是建立在 工艺研发和生产制造小组先前的实验和产 品知识基础上的，是小规模或中等规模的 实验，其生产环境和商业生产有很大的不 同，所以在大生产条件下所进行的实验对 于设计下一步的工艺步骤具有指导意义。
质量概念变迁
QbT 质量源于检验
QbP 质量源于生产
QbD 质量源于设计
•检验只是一种事后的行为； •检验时只能抽取一定量的药品。
• 若药品研发初始阶段，生产工艺未经 充分优化、筛选、验证，则即使严格按 照工艺生产，仍不能保证产品质量
• 将药品的质量控制点进一步前移至药品的设 计与开发阶段，消除因药品及其生产工艺设计 不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
QbD与各部门的关联
研发
开发
技术
运营
QbD
工程
质管
规范
质控
what is QbD?
❖ QbD以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在 了解关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的 关键质量属性，确立关键工艺参数。在多影响因素下，建 立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间(DesignSpace)。 并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略 和药品质量体系。
✓通过对大生产条件下的实验数据的收集、 整理与分析，可以评估此时生产工艺的生 产能力。通过分析评估，可以检测与识别 CPP和CQA，加深对它们之间关系的理解， 使商业化大生产的工艺得到更好的控制。
❖ 实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工 艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而 是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳 定性的生产工艺。
❖ QbD是cGMP 的基本组成部分，是科学的、基于风险的全 面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计， 是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs） • 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的
限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一
QbD体系
产品关键质量参数（CQAs）的确认
设计处方工CC艺lilc使ickCktQotoAasa重ddd现dt性ittil与tele耐ini用nh性hee符rer合e 要求
风险评估 风险控制
掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影 响
确认和控制来自原材料和工艺中的变量
通过持C续lic监k控to和修ad改d工ti艺tle以i保n持h质er量e 的恒定
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考 虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以 在后续的生产中避免很多问题。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。
参数
——若过程参数或物料属性的实际改变能够导致产品不符 合CQAs的要求，则其为关键参数 ——对关键参数或属性，确定可接受变化范围（即设计空 间）；而对非关键参数或属性，可接受的变化范围为我们 所研究的范围。
设计空间（Design Space）
设计空间就是已被证明的稳健可靠的物料及工艺变量参数及其交互作 用的多维组合, 即各种影响质量的关键因素和参数范围的组合。因此， 设计空间的建立是质量控制的重要保证。
➢ 优点： 1.能够量化变量的作用，了解变量之间的相互联系
并确定显著变量；
2.能减少试验次数，缩短研发时间，降低成本，还 可按项目要求扩大或缩小试验规模；
3.而且可以优化关键技术参数的设置，构建数学模 型和预测产品或过程的性能。
DOE设计流程
第一步，确定因素与响应； 第二步，计算设计以从试验中获得最大信息
Scale EfHale Waihona Puke Baiduect on Design Space
Design Space of What?
• 实验室规模设计空间 • 中试规模设计空间 • 商业规模设计空间
• 只有商业规模设计空间才具有ICH
Q8(R2)所定义的有意义的“弹性监管”。
量； 第三步，使用设计设定因素，测量每次试验
的响应； 第四步，计算数学模型对于试验数据的最佳
拟合； 第五步，使用模型查找为获得目标响应和最
小变异的最佳因素设置。
DoE
✓ 每一单元操作都有很多输入变量和CQAs，我们无法对其 所有进行试验研究。所以，研究人员需使用之前的知识以 及风险管理理念来确定实验设计所需的关键输入和输出变 量及过程参数。
合适的限度，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质 量。 关键工艺参数（critical process parameter，CPP） • 一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程 状态变量或操作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，因而须 对其进行控制以获得所需的产品质量和过程的稳定性。
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs 输入物料
制药 CQAs 单元操作 输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
过程理解: 将 CMAs 和 CPPs 与 CQAs联系起来
过程理解步骤
1.确定所有可能影响过程效果的过程参数和物料属性 2使用风险评估来确定高风险参数（属性） 3.确定这些高风险参数和属性的水平或范围 4.使用恰当的DOE来设计实验 5.进行实际实验 6.分析实验结果数据来确定过程参数或物料属性是否是关键
✓ 据此FDA 认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完 善。
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
控制策略（control strategy or
normal operating ranges)
➢ ICH Q8对控制策略的定义为“源自于现行产品和工艺理 解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。 这些控制可包括与原料药和药用物质及组分，设施和设备 运行条件，过程控制，成品质量标准，和监控与控制的关 联方法与频次相关的参数的属性”。
• 在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量 控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险 管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、 Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验 注入到产品中，而是通过设计赋予的。
• QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产、 工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管理。
一般按照从外向内的顺序进行设计空间的探索。 首先，根据经验、知识、资料或文献等得到一 个理论空间，方法开发过程中可能得到多个控 制空间，不同的控制空间有不同的控制策略， 这些控制空间总称就是理论空间。 而在理论空间之内存在一个保证方法稳健性和 耐用性的设计空间； 在设计空间内通过实验设计和验证得到一个稳 健的操作空间； 而按质量标准或规定在操作空间内确定一个严 格的控制空间，属于一个比较公认的质量控制 范围。然而不同条件下，不排除此空间失败的 可能。于是，需要制定完善的控制策略。
level2：少量终端产品检验 + 在操作空间内的灵活的生产过程
level3：PAT, 实时自动 “工程控制”+ 灵活生产过程
增加
实验设计
Design of Experiment (DoE)
✓ DOE（Design of Experiment）试验设计是一种科 学安排实验和分析实验数据的数理统计方法，用 来确定过程输入（原料属性和CPP）和输出 （CQAs如溶解度和溶解性）关系。
DS
设计空间的好处在于提供更大的操作范围,在这个范围
内,材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化,因 此,在设计空间范围内改变操作无需申报,如设计空间与生 产规模或设备无关，在可能的生产规模、设备或地点变更 无需补充申请。这对于工业界是一个很大的诱惑。
实验室或中试规模下得到的设计空间可用于商业规模，但需 在生产规模下得到验证。
质量源于设计——QbD
蒋建兰 副教授 2013年6月
QbD理念的起源
❖质量源于设计的相关理念源于20世纪70年 代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的 概念，并经过在通信、航空等领域的发展 逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量 是生产出来的，不是检测出来的质量理念 之后，美国制药业近年来开始谈论QbD。
QbD概念的提出
• QbD源于药品设计、研发的环节。QbD概念的提出并非一 蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索。
• 此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研 发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司 其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常 会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生 产的进程[。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，不 仅耽误时间，而且造成极大的资源浪费。
❖输入物料控制（规格） ❖产品控制（规格） ❖生产过程（单元操作）控制 ❖过程中控制或用实施检测代替终端产品测
试
❖验证多变量预测模型的监控程序（如每隔 一定时间进行完整产品检测）
Control Strategies
level1：大量终端产品检验 + 控制水平 自由水平 固定的关键过程参数 (CPPs)
➢ 控制策略是基于对方法的风险分析与控制而建立的，它的 目的是保证方法的有效性和耐用性。
➢ 在关键物料性质和关键过程参数的上下限范围内，在生产 过程中对这些参数进行控制以保证再现性。
➢ 控制空间应该在设计空间内。若控制空间比设计空间小， 则认为此过程稳定有效。
过程控制 ICH Q8 Control Strategy
过程理解
• （4）开发出控制策略（Control Strategy），形成控制空 间（Control Space） （5）大生产开始后，对生产过程进行实时检测和控制， 持续改进工艺，保证质量的稳定性。
过程控制
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
产品理解步骤 Steps for Product Understanding
1.确定所有可能影响产品药效的原料和辅料 的属性 2.使用风险评估确定高风险原辅料的属性 3.确定待研究属性的水平或范围 4.使用DoE来设计实验 5.进行实际的实验 6.分析实验结果数据，确定这些属性参数的 合适范围（设计空间）
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
过程理解
Process Understanding
实施QbD的步骤
• （1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学 特性及其他质量相关性质
产品理解
• （2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系； （3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space）；
✓ 初步已实施的QBD方案中提出了一些设计空间的方法，例 如，首先根据拟定的建模径给出设计空间模型, 然后给出 经统计学检验的试验设计，当然此设计随研发时间点不断 变化, 最终形成设计空间。
✓ FDA 认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用 新的审评方式来保证审评质量。同时也提出，由于存在着 实验室、中试规模的数据是否可代表大生产数据、多变量 之间的相互影响是否包括等不确定的因素，目前的设计空 间只能是建立在有限的信息之上，不能完全被确定。而不 确定的设计空间可能引发变更的风险，例如变更的影响程 度也许无法被设计空间预期并确认。
➢ DoE举例如下： –Plackett and Burman design –Factorial design –Central composite design –Box-Behnken design –D-optimal DOE – etc.
✓由于控制空间和设计空间的开发是建立在 工艺研发和生产制造小组先前的实验和产 品知识基础上的，是小规模或中等规模的 实验，其生产环境和商业生产有很大的不 同，所以在大生产条件下所进行的实验对 于设计下一步的工艺步骤具有指导意义。
质量概念变迁
QbT 质量源于检验
QbP 质量源于生产
QbD 质量源于设计
•检验只是一种事后的行为； •检验时只能抽取一定量的药品。
• 若药品研发初始阶段，生产工艺未经 充分优化、筛选、验证，则即使严格按 照工艺生产，仍不能保证产品质量
• 将药品的质量控制点进一步前移至药品的设 计与开发阶段，消除因药品及其生产工艺设计 不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
QbD与各部门的关联
研发
开发
技术
运营
QbD
工程
质管
规范
质控
what is QbD?
❖ QbD以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在 了解关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的 关键质量属性，确立关键工艺参数。在多影响因素下，建 立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间(DesignSpace)。 并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略 和药品质量体系。
✓通过对大生产条件下的实验数据的收集、 整理与分析，可以评估此时生产工艺的生 产能力。通过分析评估，可以检测与识别 CPP和CQA，加深对它们之间关系的理解， 使商业化大生产的工艺得到更好的控制。
❖ 实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工 艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而 是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳 定性的生产工艺。
❖ QbD是cGMP 的基本组成部分，是科学的、基于风险的全 面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计， 是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs） • 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的
限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一
QbD体系
产品关键质量参数（CQAs）的确认
设计处方工CC艺lilc使ickCktQotoAasa重ddd现dt性ittil与tele耐ini用nh性hee符rer合e 要求
风险评估 风险控制
掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影 响
确认和控制来自原材料和工艺中的变量
通过持C续lic监k控to和修ad改d工ti艺tle以i保n持h质er量e 的恒定
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考 虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以 在后续的生产中避免很多问题。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。
参数
——若过程参数或物料属性的实际改变能够导致产品不符 合CQAs的要求，则其为关键参数 ——对关键参数或属性，确定可接受变化范围（即设计空 间）；而对非关键参数或属性，可接受的变化范围为我们 所研究的范围。
设计空间（Design Space）
设计空间就是已被证明的稳健可靠的物料及工艺变量参数及其交互作 用的多维组合, 即各种影响质量的关键因素和参数范围的组合。因此， 设计空间的建立是质量控制的重要保证。
➢ 优点： 1.能够量化变量的作用，了解变量之间的相互联系
并确定显著变量；
2.能减少试验次数，缩短研发时间，降低成本，还 可按项目要求扩大或缩小试验规模；
3.而且可以优化关键技术参数的设置，构建数学模 型和预测产品或过程的性能。
DOE设计流程
第一步，确定因素与响应； 第二步，计算设计以从试验中获得最大信息