氯霉素的生产工艺

第六章氯霉素的生产工艺

教学目的：

⏹了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。

⏹了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的“三废”治理及综合利用。

⏹理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。

⏹掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。

教学重点：

⏹了解国内外制药工业的发展和现

⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理；

⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素

教学方法：讲授、多媒体。

教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。

教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。

教学内容：

第一节概述

一、化学结构式

二、药理作用

本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。

三、发现

⏹1947年

⏹第一个采用全合成方法合成的抗生素

四、异构体

⏹苏式与赤式

含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。

⏹差向异构体

含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。

第二节合成路线及其选择

一、对硝基苯乙酮法

⏹沈家祥路线

⏹原料：乙苯

⏹步骤：

硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化（缩合）、还原、拆分、二氯乙酰化

⏹优点

➢起始原料价廉易得

➢各步反应收率高、技术条件要求不高

➢连续进行，不需分离中间体，简化了操作

⏹缺点

➢第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯

➢硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。

➢存在劳动防护和三废治理问题

二、苯乙烯法

1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺

⏹步骤

氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化

⏹优点

➢苯乙烯价廉易得

➢合成路线较简单，且各步收率高

➢连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全

⏹缺点——胺化收率不理想

2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应

⏹Prins反应：烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物

⏹优点

➢合成路线短

➢前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备

➢有利于实现连续化和自动化

⏹缺点

➢需要高温（250℃）

➢需要高压（10MPa）

➢需要高真空下减压蒸馏

三、肉桂醇法

⏹原料：苯甲醛

⏹步骤：缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化

⏹优点：

➢最后引入硝基，对位体的收率高达83%

➢乙苯和苯乙稀的来源不成问题

➢肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍

➢前两种适合国内生产

⏹缺点：硝化反应需在低温下进行。

第三节生产工艺及其过程

一、对硝基乙苯的制备（硝化）

1、工艺原理

⏹产物有：邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯

⏹注意事项：

➢硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS）不能过高，控制在2.56。

➢DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。

➢需要良好的搅拌及冷却设备

2、工艺过程

⏹配料比：乙苯:硝酸:硫酸:水= 1:0.618:1.219:0.108

⏹混酸的配制：注意加料顺序、控制温度、酸配比

⏹反应

➢硝化罐——旋浆式搅拌

➢先加乙苯，后滴加混酸。

➢控制温度

➢反应1h

⏹后处理

➢分层

➢水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱

⏹蒸馏：减压正出乙苯和水

⏹分馏

➢减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯

➢塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯

3、反应条件及影响因素

⏹温度对反应的影响

放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸；处理方法

➢搅拌

➢有效冷却

⏹配料比对反应的影响：硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯

⏹乙苯质量对反应的影响

➢乙苯含量要高于95%

➢外观、水分等指标要符合质量标准

⏹安全问题

➢防爆、防腐蚀

➢配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却

➢蒸馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸

二、对硝基苯乙酮的制备

1、工艺原理

⏹副反应

⏹游离基反应

➢链的引发

➢连的增长

➢链的终止

2、工艺过程

⏹配料比：对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.33×10-5: 5.33×10-5

⏹加料

⏹通空气、搅拌

⏹定期化验反应液中的含酮量与含酸量

⏹反应终点：当含酮量由最高峰开始下降

⏹稍冷、卸料

⏹80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8

⏹冷却至室温，冷冻至-3 ℃结晶过滤

⏹溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5℃，过滤

⏹洗涤、干燥

⏹得对硝基苯乙酮：熔点78-80℃、含量96%以上、收率57-58.7%

⏹滤液酸化回收对硝基苯甲酸

3、反应条件及影响因素

（1）催化剂的作用

➢硬脂酸钴具有催化性能好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低

➢催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制，产区的质量提高

（2）反应温度：反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度

（3）反应压力