糖尿病前期与微血管病变

糖 尿 病 前 期 与 微 血 管 病 变
胡睿婷 宋滇平
糖尿病前期即糖调节受损 ( IG R ) ， 包括空腹血糖调节受损 ( IF G ) 和糖耐量减退 ( IG T ) ， 两者可单独或者 同时出现� 糖尿病前期代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病之间的中间代谢状态， 是血管病变的独立高危因 素� 越来越多的研究发现， 糖尿病微血管病变已不仅限于糖尿病患者， 早在糖尿病前期阶段就可出现轻微 的微血管病变， 本文旨在对此做一介绍 � 一� 糖尿病前期微血管病变的流行病学研究 糖尿病微血管病变是糖尿病常见的慢性并发症， 是一组由微血管结构和功能改变为特征的综合征， 主 要表现为肾脏病变� 神经病变和视网膜病变等 � 糖尿病前期已经存在肾功能障碍和不同程度的蛋白尿�美国国家健康与营养研究 ( NH AN E S) ［1］的数据 IF G 患者中慢性肾脏病的患病率高达 1 7% ， 表明 ， 明显高于正常糖耐量者� 另有研究指出 ， 肾脏病的患病率
中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2 01 1 年 5 月第 5 卷第 1 0 期
C hi nJ C l i n i c i an s( E l ec t ron i cE di t i on )， Ma y 15 ， 2 01 1 ， Vol. 5 ， No. 1 0
［ 1 1］ 血管内皮损害， 而这种损害在血糖正常后仍然长期存在 � 2 . 非血糖因素 : ( 1 ) 胰岛素抵抗与高胰岛素血症: 糖尿病前期尤其 IG T 是以胰岛素抵抗 � 高胰岛素血症 ［12］ � 为特征的 流行病学研究显示在尚未出现高血糖的胰岛素抵抗人群中血管病变极为常见 �在胰岛素受
DO I: 1 0. 3877 /c ma . j. i s sn . 1 6740785 . 2 01 1 . 1 0. 002 作者单位 : 65 0032 昆明医学院第一附属医院ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ尿病科
E m ai l : drs on gdp@ s i n a. c om 通讯作者 : 宋滇平 ，
�281 8�
［2］ 随血糖升高而升高， 在糖化血红蛋白高于 6. 1 % 的患者中， 肾脏病的患病率几乎小于这一阈值者的 2 倍 � 与肾脏病变的情况相似， 糖尿病前期人群中早期视网膜病变的患病率已经接近 8. 0 % ， 且其患病率同样随血
糖升高而升高［3］�但是， 糖尿病前期患者中视网膜病变的临床价值目前尚不确定， 因为大量研究均提示其 病变很轻微， 仅有小动脉瘤或小出血点， 且可能在后续观察中消失［4］�此外， 越来越多的证据表明 IG R 与神 经病变有关 ， 在新诊断的糖尿病患者中 ， 约 1 0 % 1 8% 的人已经存在神经病变［5 ］�德国奥格斯堡研究显示， 多发性神经病变在 IG T 和 IF G 中的患病率分别为 1 3. 0% 和 1 1 . 3 % ， 高于糖耐量正常组的 7. 4% ， 提示在糖尿 ［6］ 病前期已经有神经损伤的存在 �以上研究表明 ， 在糖尿病前期阶段就已经存在不同程度的微血管并发 症， 这在很大程度上颠覆了微血管并发症在糖尿病阶段才会出现的传统观念 � 二� 糖尿病前期患者微血管病变的发病机制 总的来说， 糖尿病前期微血管病变与血糖密切相关 ， 但近年来研究发现， 胰岛素抵抗� 肥胖和血脂异常 等因素对糖尿病前期微血管病变也有潜在的作用 � 1 . 血糖因素: 高血糖本身对微血管的损害是复杂且多方面的， 体外实验显示， 高血糖可以促进非酶糖基 � 化终产物( AG E s ) 和活性氧 ( R O S) 的产生， 激活核转录因子 - B( N F - B) ， 促进黏附因子黏附于内皮细胞， 使 NO 的生成减少［7］�大多数情况下， 这些病理损害在长期严重高血糖时才出现， 但在糖尿病前期， 血糖轻微 升高或一过性波动也会引起血管内皮功能紊乱及氧化应激� 血管内皮功能紊乱是糖尿病前期 ， 特别是 IG T
3 K ) 通过刺激微血管内皮型一氧化氮合酶 ( eN O S) 促进 N O 的产生� 体后信号途径中 ， 磷脂酰肌醇 3 激酶 ( PINO 存在多种血管生理作用， 包括舒张血管 � 降低血管阻力及血压� 减少血管平滑肌增殖 � 抑制血小板聚集和 黏附以及白细胞的黏附和游走 �当胰岛素抵抗时， PI3 K 途径受阻， 胰岛素代偿性增加， NO 生成减少， 内皮 失去血管保护作用， 最终导致微血管损伤 � 胰岛素抵抗可引起血浆纤溶系统紊乱， 而纤溶系统紊乱在视网膜病变中也起到了一定的作用 �有研究 表明， 纤溶酶原激活物抑制剂 1 ( PA I1 ) 与肥胖和胰岛素抵抗相关［1 3］�PA I1 是纤溶系统主要的抑制物， 其 作用是抑制纤溶酶原激活物( PA ) 活化， 从而导致纤溶功能受损， 使血液处于高凝状态 � 糖尿病前期这种血 液流变学异常与血管内皮功能紊乱共存， 血管内皮功能受损可以加重血液流变学异常， 两者相互促进， 形成 恶性循环 ， 最终导致血管内淤血和血栓形成� ( 2� ) 炎症和肥胖 : 脂肪细胞能分泌炎性介质和细胞因子， 6 ( IL� 包括肿瘤坏死因子- ( T N F - ) � 白介素 6) � 瘦素和脂联素等� 肥胖和糖尿病前期时 ， 脂肪组织分泌的炎性介质和细胞因子发生改变 ， 导致血管内皮 细胞损伤和早期微血管并发症 � T N F - 可诱导细胞黏附因子 1 ( IC AM 1 ) 和血管黏附因子 ( VC A M 1 ) 的表达， 1 和 VC A M 1 可使 而 IC A M 白细胞黏附于血管内皮细胞， 形成小血栓， 阻塞毛细血管并释放多种活性介质， 加重视网膜微循环障碍; 此 外， T N F - 能够减少 N O 的利用及促进内皮细胞凋亡而损伤内皮细胞 �IL6 能诱导脂肪细胞产生 C 反应蛋 白( C R P) ， C R P 诱导内皮细胞炎症因子表达， 减少 N O 利用， 引起视网膜毛细血管退化和局部缺血� 瘦素作为典型的脂肪组织分泌的内分泌激素 ， 自发现以来受到了广泛的重视� 瘦素的主要功能是调节 体重和增加能量消耗 �高瘦素血症可以导致血小板聚集和血栓形成� 瘦素水平增加可使肾小球内皮细胞 增殖 ， 型胶原蛋白增加 ， 导致肾小球硬化及蛋白尿［1 4］�此外 ， 瘦素存在交感兴奋性， 可引起钠水潴留和高 血压而导致肾功能改变［1 5 ］� 近年来研究显示， 脂联素与肥胖� IG R � 糖尿病以及胰岛素抵抗相关� 其不仅具有胰岛素增敏和抗炎作 用， 而且可以刺激 N O 产生［1 6］， 并通过 N F - B 降低细胞黏附分子的表达［1 7］， 从而改善内皮功能 �肥胖和糖 尿病前期， 血清中脂联素水平降低， 可促进炎症反应， 增加白细胞黏附效应， 加重内皮依赖性血管舒张障碍， 最终导致血管内皮细胞损伤� ( 3 ) 血脂异常: 血脂异常伴随胰岛素抵抗与糖尿病前期微血管病变有关 �正常情况下， 胰岛素可以抑制 脂解限速酶 ( H SL ) 来抑制甘油三酯( T G ) 和甘油二酯 ( DG ) 分解产生游离脂肪酸( F F A ) ， 同时， 胰岛素可以诱 导葡萄糖进入脂肪细胞， 增加脂肪细胞中 T G 合成 ， 有利于 F F A 再脂化� 糖尿病前期， 胰岛素抵抗抑制 H SL F F A 生成增加， F F A 再脂化减少 ， 的作用减弱 ， 糖代谢异常 ， 释放入血的 F F A 增加� 李春等［1 8］用离体研究方 法， 观察暴露于不同浓度油酸环境中内皮细胞 eN O S 活性的变化 ， 研究结果发现 ， 升高培养基中的油酸浓度 可明显抑制内皮细胞的 eN O S 活性， 内皮细胞的 N O 产生减少 ， 其抑制作用呈剂量依赖性 � 而 F F A 水平增高 F FA 通过何种途径最终导致 eN O S 活性降低， 目前机制尚不清楚， 可能与 PK C 途径激活有关� 有研究显示 ， 刺激血管内皮细胞产生大量 R O S 产物诱导氧化反应而引起 eN O S 活性下降， 是通过依赖于 PK C 激活的 N F B 实现的［1 9］� 三� 肾脏病变 IG R 和糖尿病个体肾小球滤过率 ( eG F R ) 的变化趋势相似 �上海糖尿病并发症研究 ( Sha n ghaidi a b et i c � c om pl i c at i on s st u dy ) ［2 0］显示， 在微量白蛋白尿阶段( 尿白蛋白肌酐比 30 300 m g/g) ， 糖尿病和 IG R 组人群的 eG F R 呈高滤过， 显著高于正常糖代谢 (
中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 201 1 年 5 月第 5 卷第 1 0 期
Chi nJC l i n i c i a n s( E l ec t ron i cE di ti on )， M ay 1 5 ， 2 01 1 ， Vol .5 ， No. 1 0
�2 8 1 7 �
� 专家笔谈 �
［ 8］ 血管病变的典型特征 �这种功能紊乱很大程度上归因于 NO 的失调� N O 在血管内皮细胞中起到舒张血 管和 R O S 解毒的作用� 高血糖时激活醛糖还原酶， 催化过多的葡萄糖转化为山梨醇， 山梨醇在山梨醇脱氢
酶的作用下被氧化为果糖 �机体内的葡萄糖� 山梨醇和果糖在非酶催化反应中， 可以与蛋白质� 脂肪酸� 核 酸发生反应形成不可逆的 A G E s ， A G E s 可诱导 R O S 生成， 使 N O 因解毒而过度消耗， 造成内皮舒张功能受 ［ 9］ ， ， � X i a n g 限 并可直接导致组织局部缺血 这种机制在微血管病变中尤为重要 等 应用抗氧化剂硫辛酸可以 改善 IG T 受损的内皮功能， 这也说明高血糖诱导 R O S 生成是糖尿病前期内皮功能损害的机制之一� NF - B 是一类关键性的核转录因子， 可在多种细胞中表达和激活， 并控制多种基因的表达， 在免疫� 炎性 反应和应激等起到重要作用� 在糖尿病前期 IG T 时， 长期负荷血糖升高可诱导氧化应激增强， 后者通过蛋白 ［1 0 R O S 生成增多 ， "代 激酶 C ( PKC ) 途径使 � 经 PK C 途径 ， 丝裂素蛋白激酶途径活化转录因子 N F - B ］�正如 N F - B 也可诱导炎性因子表达并导致暴露于高血糖中的 谢记忆" 现象一样， 体外实验发现， 血糖瞬间升高 ，