比伐芦定在急诊PCI术中抗凝 (2)
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Lancet. 2014; 384(9957):1849-58.
HEAT PPCI Trial：28天结果
在当代医疗实践中，STEMI患者直接 PCI中比伐芦定是否优于肝素？
Lancet. 2014; 384(9957):1849-58.
The BRIGHT Randomized Trial
BRIGHT研究
Emergent angiography, followed by triage to…
Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa)
CABG
–
Primary PCI
R 3:1
–
Medical Rx
3006 pts eligible for stent randomization
为何BRIGHT研究 结果截然不同?
P=1.00 0.3 0.3
BRIGHT
比伐芦定是否增加急性支架血栓风险？
PCI术后急性支架血栓主要发生在入选头4h内
界标分析: HORIZONS-AMI和EUROMAX研究汇总数据
~ 4 hrs
STEMI患者服用P2Y12抑制剂起效延迟
过早停用抗凝药造成抗栓治疗的空窗期
N Engl J Med 2008;358:2218-30.
HORIZONS-AMI: 30天结果
净不良临床事件
NACE
Major bleeding
P<0.01
P<0.01
HORIZONS-AMI：确立了比伐芦定在直接PCI中的作用
MACCE
P<0.01
Death
N Engl J Med 2008;358:2218-30.
R 1:1
Heparin
UFH dose: 70 U/kg
Bivalirudin
(0.75 mg/kg bolus, 1.75 mg/kg/h infusion)
(provisional GPI only)， No prolonged optional infusion
Primary efficacy endpoint: MACE (death, stroke, MI, uTVR) at 28 days Primary safety endpoint: major bleeding (BARC 3~5) at 28 days
PI: 韩雅玲；指导委员会：韩雅玲，陈纪言，荆全民；临床事件委员会：齐向前，刘朝中，袁晋青
clinicaltrials.gov number: NCT01696110
Han YL et al. JAMA 2015;313:1336-1346.
1年主要终点（NACE）事件生存曲线
JAMA 2015;313:1336-46.
黄达肝葵钠 （安卓）
2010 2008
1990s 1980s 1930s 华法林
普通肝素 低分子 量肝素
2002
口服直接 口服直接 凝血酶抑 2004 直接凝血 Xa抑制剂 制剂 酶抑制剂 比伐芦定
1940s
静脉间接 静脉直接 Xa抑制剂 凝血酶抑 制剂
IIa
Xa IIa
ATIII Xa
ATIII Xa + IIa (1:1)
氯吡格雷 （负荷量600mg）
普拉格雷和替格瑞洛 （负荷量60mg）（负荷量180mg）
Thromb Res. 2008;122:776-781 CCI. 2012;5:797-804
PCI术后持续应用高剂量比伐芦定 并不增加急性支架血栓发生风险
EuroMax, BRIGHT 和 MATRIX 研 究 中 共 1597 例 患 者 PCI 术 后 延 长 应用高剂量比伐芦定 , 急性支架血栓 发生率为 0.2%-0.4%
EUROMAX Trial
2218 patients with STEMI with symptom onset >20 min and ≤12h Randomized in ambulance or non-PCI hospital Intent for primary PCI
R 1:1
Aspirin + P2Y12 inhibitor (any) as soon as possible
Paclitaxel-eluting TAXUS stent
Bare metal EXPRESS stent
Clinical FU at 30 days, 6 months, 1 year, and then yearly through 5 years; angio FU at 13 months
EUROMAX：30天结果
主要终点
死亡或非CABG相关大出血
次要终点
死亡、心梗或非CABG相关大出血
N Engl J Med 2013;369:2207-17
The HEAT PPCI Trial
1829 STEMI patients scheduled for emergency angiography
HEAT-PPCI3 BRAVE 44
BRIGHT5 MATRIX6
2014 2014
2015 2015
1829 548*
2194 7213
UFH UFH
UFH and UFH + GPI
STEMI STEMI
STEMI/ NSTEMI STEMI/ NSTEMI/
Lancet EHJ
JAMA NEJM
n=670
n=244
n=947
n=735
n=730
II, VII, IX, X(Protein C,S)
ATIII Xa + IIa (Xa > IIa, 2-4:1)
IIa
阿哌沙班
达比加群酯
（拜瑞妥）
比伐芦定与肝素对比
肝素
抗凝机制 可逆性及 正常肾功半衰期 生物利用度 需要抗凝血酶III的辅助，才能灭 活活化的凝血酶 不可逆； 60-90min 1/3发挥抗凝作用
UFH or UFH + GPI
*Stopped early due to slow enrollment
1.HORIZONS-AMI Stone GW et al NEJM. 2008;358:2218-30; 2.EUROMAX Steg PG et al NEJM. 2013;369(23):2207-17; 3.HEAT-PPCI. Shahzad A et al Lancet. 2014;384(9957):1849-58; 4. BRAVE 4 Schulz S et al EHJ.2014;35(34):2285-94.; 5. Han YL et al JAMA. 2015;313(13):1336-46; 6.Matrix Valgimigli M et al NEJM. 2015;373(11):997-1009.
HORIZONS-AMI Trial
3602 pts with STEMI with symptom onset ≤12 hours
Aspirin, thienopyridine
R 1:1
UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide)
1年缺血事件生存曲线
JAMA 2015;313:1336-46.
1年出血事件生存曲线
JAMA 2015;313:1336-46.
HIT
30天NACE：主要预设亚组分析结果
JAMA 2015;313:1336-46.
30天出血事件：主要预设亚组分析结果
JAMA 2015;313:1336-46.
Multicenter, randomized, open-label, active controlled study 2194 patients with AMI eligible for emergent PCI
Aug, 2012- Jun, 2013; 82 Chinese sites
R
Bivalirudin alone (PCI后延 长静滴平均234 min) N=735
Bivalirudin (N=3610)
PART 1
Lancet,2015,385(9986):2465-76.
Heparin ± GPI (N=3603)
PART 2
Randomised 1:1
Stop Infusion (N=1811)
Prolonged Infusion 0.25 mg/kg/hr ≥6h or 1.75 mg/kg/hr ≤4h (N=1799)
MATRIX Program
Trial Design
8404 patients were enrolled (NSTE-ACS or STEMI) Randomised 1:1 Trans-Radial Access Trans-Femaral Access (N=4197) (N=4207) Randomised 1:1
PART 3
N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.
MATRIX研究30天主要复合终点结果
MACE NACE
N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.
MATRIX研究
PCI术后持续应用比伐芦定对缺血和出血结果的影响
BARC 3 or 5 bleeding
比伐芦定
直接凝血酶抑制剂， 量 效关系更吻合 可逆性； 25min 98%以上
PK/PD
与凝血酶结合 血小板减少症 激活/聚集血小板 受活化血小板的影响
非线性、不稳定，结果变异大
游离凝血酶 1.5-3%，可诱发HIT 激活 被血小板因子4或其他物质中和
线性、稳定，结果可预测
游离+血栓内凝血酶，且 作用相同 无 轻度抑制 无
N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.
重要研究中的主要出血：比伐芦定 vs 肝素
比伐芦定 vs 肝素± GPI：急性支架血栓
% 3.5 3 Bivalirudin Heparin±GPI P=0.007
2.9
2.5
2 1.5 1 0.5 0 HORIZON-AMI EuroMax HEAT-PPCI 0.3 0.2 P<0.001 1.3 P=0.007 1.1 0.9
Heparin alone N=729
Heparin plus tirofiban N=730
Clinical follow-up at 30 days and one year
1°endpoint: NACE (death, MI, iTVR, stroke, any bleeding) @ 30 days 2°endpoints: NACE @ 1 year, MACCE & bleeding @ 30 days and 1 year
急性心梗的病理生理学机制
冠脉内斑块破裂、血栓形成
STEMI急诊PCI中的抗栓治疗
• 急诊PCI是急性心梗的最佳治疗策略
• 尽管成功开通病变血管、建立TIMI 3级血流，但由于高血 栓负荷和操作造成的血管损伤，支架血栓发生风险仍
较高 • 围术期抗栓和抗凝治疗对预防支架内血栓发挥重 要作用
水蛭素
抗凝药来自百度文库研究简史
UFH*/LMWH ± GPI
Per standard practice *actual median UFH dose: 61 U/kg
Bivalirudin
(0.75 mg/kg bolus, 1.75 mg/kg/h infusion) + prolonged optional infusion (PCI dose or 0.25 mg/kg/h)
(provisional GPI only)
Primary endpoint: 30-day death or non-CABG related major bleeding Key Secondary endpoint: Death, Re-infarction or non-CABG major bleeding at 30 days Clinical FU at 30 days and 1 year
N Engl J Med.1995;332(20):1330-5.
Bivalirudin vs. Heparin / GPI 在STEMI/急诊PCI中的证据
Study Year Size 3602 2218 Comparator UFH + GPI UFH or UFH + GPI Patients STEMI STEMI Journal NEJM NEJM HORIZONS-AMI1 2008 EUROMAX2 2013
HEAT PPCI Trial：28天结果
在当代医疗实践中，STEMI患者直接 PCI中比伐芦定是否优于肝素？
Lancet. 2014; 384(9957):1849-58.
The BRIGHT Randomized Trial
BRIGHT研究
Emergent angiography, followed by triage to…
Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa)
CABG
–
Primary PCI
R 3:1
–
Medical Rx
3006 pts eligible for stent randomization
为何BRIGHT研究 结果截然不同?
P=1.00 0.3 0.3
BRIGHT
比伐芦定是否增加急性支架血栓风险？
PCI术后急性支架血栓主要发生在入选头4h内
界标分析: HORIZONS-AMI和EUROMAX研究汇总数据
~ 4 hrs
STEMI患者服用P2Y12抑制剂起效延迟
过早停用抗凝药造成抗栓治疗的空窗期
N Engl J Med 2008;358:2218-30.
HORIZONS-AMI: 30天结果
净不良临床事件
NACE
Major bleeding
P<0.01
P<0.01
HORIZONS-AMI：确立了比伐芦定在直接PCI中的作用
MACCE
P<0.01
Death
N Engl J Med 2008;358:2218-30.
R 1:1
Heparin
UFH dose: 70 U/kg
Bivalirudin
(0.75 mg/kg bolus, 1.75 mg/kg/h infusion)
(provisional GPI only)， No prolonged optional infusion
Primary efficacy endpoint: MACE (death, stroke, MI, uTVR) at 28 days Primary safety endpoint: major bleeding (BARC 3~5) at 28 days
PI: 韩雅玲；指导委员会：韩雅玲，陈纪言，荆全民；临床事件委员会：齐向前，刘朝中，袁晋青
clinicaltrials.gov number: NCT01696110
Han YL et al. JAMA 2015;313:1336-1346.
1年主要终点（NACE）事件生存曲线
JAMA 2015;313:1336-46.
黄达肝葵钠 （安卓）
2010 2008
1990s 1980s 1930s 华法林
普通肝素 低分子 量肝素
2002
口服直接 口服直接 凝血酶抑 2004 直接凝血 Xa抑制剂 制剂 酶抑制剂 比伐芦定
1940s
静脉间接 静脉直接 Xa抑制剂 凝血酶抑 制剂
IIa
Xa IIa
ATIII Xa
ATIII Xa + IIa (1:1)
氯吡格雷 （负荷量600mg）
普拉格雷和替格瑞洛 （负荷量60mg）（负荷量180mg）
Thromb Res. 2008;122:776-781 CCI. 2012;5:797-804
PCI术后持续应用高剂量比伐芦定 并不增加急性支架血栓发生风险
EuroMax, BRIGHT 和 MATRIX 研 究 中 共 1597 例 患 者 PCI 术 后 延 长 应用高剂量比伐芦定 , 急性支架血栓 发生率为 0.2%-0.4%
EUROMAX Trial
2218 patients with STEMI with symptom onset >20 min and ≤12h Randomized in ambulance or non-PCI hospital Intent for primary PCI
R 1:1
Aspirin + P2Y12 inhibitor (any) as soon as possible
Paclitaxel-eluting TAXUS stent
Bare metal EXPRESS stent
Clinical FU at 30 days, 6 months, 1 year, and then yearly through 5 years; angio FU at 13 months
EUROMAX：30天结果
主要终点
死亡或非CABG相关大出血
次要终点
死亡、心梗或非CABG相关大出血
N Engl J Med 2013;369:2207-17
The HEAT PPCI Trial
1829 STEMI patients scheduled for emergency angiography
HEAT-PPCI3 BRAVE 44
BRIGHT5 MATRIX6
2014 2014
2015 2015
1829 548*
2194 7213
UFH UFH
UFH and UFH + GPI
STEMI STEMI
STEMI/ NSTEMI STEMI/ NSTEMI/
Lancet EHJ
JAMA NEJM
n=670
n=244
n=947
n=735
n=730
II, VII, IX, X(Protein C,S)
ATIII Xa + IIa (Xa > IIa, 2-4:1)
IIa
阿哌沙班
达比加群酯
（拜瑞妥）
比伐芦定与肝素对比
肝素
抗凝机制 可逆性及 正常肾功半衰期 生物利用度 需要抗凝血酶III的辅助，才能灭 活活化的凝血酶 不可逆； 60-90min 1/3发挥抗凝作用
UFH or UFH + GPI
*Stopped early due to slow enrollment
1.HORIZONS-AMI Stone GW et al NEJM. 2008;358:2218-30; 2.EUROMAX Steg PG et al NEJM. 2013;369(23):2207-17; 3.HEAT-PPCI. Shahzad A et al Lancet. 2014;384(9957):1849-58; 4. BRAVE 4 Schulz S et al EHJ.2014;35(34):2285-94.; 5. Han YL et al JAMA. 2015;313(13):1336-46; 6.Matrix Valgimigli M et al NEJM. 2015;373(11):997-1009.
HORIZONS-AMI Trial
3602 pts with STEMI with symptom onset ≤12 hours
Aspirin, thienopyridine
R 1:1
UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide)
1年缺血事件生存曲线
JAMA 2015;313:1336-46.
1年出血事件生存曲线
JAMA 2015;313:1336-46.
HIT
30天NACE：主要预设亚组分析结果
JAMA 2015;313:1336-46.
30天出血事件：主要预设亚组分析结果
JAMA 2015;313:1336-46.
Multicenter, randomized, open-label, active controlled study 2194 patients with AMI eligible for emergent PCI
Aug, 2012- Jun, 2013; 82 Chinese sites
R
Bivalirudin alone (PCI后延 长静滴平均234 min) N=735
Bivalirudin (N=3610)
PART 1
Lancet,2015,385(9986):2465-76.
Heparin ± GPI (N=3603)
PART 2
Randomised 1:1
Stop Infusion (N=1811)
Prolonged Infusion 0.25 mg/kg/hr ≥6h or 1.75 mg/kg/hr ≤4h (N=1799)
MATRIX Program
Trial Design
8404 patients were enrolled (NSTE-ACS or STEMI) Randomised 1:1 Trans-Radial Access Trans-Femaral Access (N=4197) (N=4207) Randomised 1:1
PART 3
N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.
MATRIX研究30天主要复合终点结果
MACE NACE
N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.
MATRIX研究
PCI术后持续应用比伐芦定对缺血和出血结果的影响
BARC 3 or 5 bleeding
比伐芦定
直接凝血酶抑制剂， 量 效关系更吻合 可逆性； 25min 98%以上
PK/PD
与凝血酶结合 血小板减少症 激活/聚集血小板 受活化血小板的影响
非线性、不稳定，结果变异大
游离凝血酶 1.5-3%，可诱发HIT 激活 被血小板因子4或其他物质中和
线性、稳定，结果可预测
游离+血栓内凝血酶，且 作用相同 无 轻度抑制 无
N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.
重要研究中的主要出血：比伐芦定 vs 肝素
比伐芦定 vs 肝素± GPI：急性支架血栓
% 3.5 3 Bivalirudin Heparin±GPI P=0.007
2.9
2.5
2 1.5 1 0.5 0 HORIZON-AMI EuroMax HEAT-PPCI 0.3 0.2 P<0.001 1.3 P=0.007 1.1 0.9
Heparin alone N=729
Heparin plus tirofiban N=730
Clinical follow-up at 30 days and one year
1°endpoint: NACE (death, MI, iTVR, stroke, any bleeding) @ 30 days 2°endpoints: NACE @ 1 year, MACCE & bleeding @ 30 days and 1 year
急性心梗的病理生理学机制
冠脉内斑块破裂、血栓形成
STEMI急诊PCI中的抗栓治疗
• 急诊PCI是急性心梗的最佳治疗策略
• 尽管成功开通病变血管、建立TIMI 3级血流，但由于高血 栓负荷和操作造成的血管损伤，支架血栓发生风险仍
较高 • 围术期抗栓和抗凝治疗对预防支架内血栓发挥重 要作用
水蛭素
抗凝药来自百度文库研究简史
UFH*/LMWH ± GPI
Per standard practice *actual median UFH dose: 61 U/kg
Bivalirudin
(0.75 mg/kg bolus, 1.75 mg/kg/h infusion) + prolonged optional infusion (PCI dose or 0.25 mg/kg/h)
(provisional GPI only)
Primary endpoint: 30-day death or non-CABG related major bleeding Key Secondary endpoint: Death, Re-infarction or non-CABG major bleeding at 30 days Clinical FU at 30 days and 1 year
N Engl J Med.1995;332(20):1330-5.
Bivalirudin vs. Heparin / GPI 在STEMI/急诊PCI中的证据
Study Year Size 3602 2218 Comparator UFH + GPI UFH or UFH + GPI Patients STEMI STEMI Journal NEJM NEJM HORIZONS-AMI1 2008 EUROMAX2 2013