二甲双胍对心血管保护效应

二甲双胍对心血管保护效应

摘要：二甲双胍自从1957年问世，应用于临床将近60年的历史，心血管疾病

是糖尿病的主要并发症，二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，除了具有理想的降糖作用外，还具有一定的心血管保护效应，其中包括保护血管内皮细胞，改善胰岛素抵抗，降低血脂、降压，抗氧化应激，抗炎作用，改善心脏重塑，改善心衰，减少心肌梗死面积等。因此二甲双胍具有独立于降糖之外的心血管保护作用。

关键词：二甲双胍；糖尿病；保护效应；心血管

Metformin for cardiovascular protective effect

ZHAO De-wei1 , LEI Jie2

(1.Department of Endocrinology, The people's Hospital of Linquan, Linquan, Anhui 236400, China;

2. Department of Cardiology , The people's Hospital of Linquan, Linquan, Anhui 236400,China)

Abstract: Since 1957, Metformin was applied in nearly 60 years of history, clinical cardiovascular disease is the main complication of diabetes, metformin are first-line drugs in the treatment of type 2 diabetes, in addition to have ideal hypoglycemic effect, also has certain cardiovascular protective effect, including protection of vascular endothelial cells, improve the insulin resistance, reducing blood fat, antihypertensive, the reduction of oxidative stress, anti-inflammation, improve cardiac remodeling and improve heart failure, reduce the area of myocardial infarction, etc. Thus metformin in diabetes has independent of hypoglycemic cardiovascular protection.

Key Words: metformin; diabetes; protective effect; cardiovascular

1 二甲双胍与心血管

二甲双胍自从1957年问世，应用于临床将近60年的历史,在糖尿病的防治中有举足轻重的作用，心血管疾病是糖尿病的主要并发症之一[1]。流行病学调查显示[2]，糖尿病人群中心血管病的发病年龄要比非糖尿病人群提前5-10年。糖尿

病患者发生无症状性心肌缺血可高达50%—65%，故糖尿病患者需要定期做心血

管相关方面检查，以便早发现、早防治[3]。二甲双胍目前已被美国临床内分泌医师学会（AACE）推荐为唯一有明确心血管获益证据的降糖药物[4]。众多文献[5-7]表明，二甲双胍能降低2型糖尿病患者的全因病死率，具有心血管保护效应是显而易见的。中国SPREAD研究结果显示[8]，连续服用二甲双胍3年能显著减少随后5年主要心血管事件的发生，其主要终点事件发生风险降低46%。

2 二甲双胍的降糖作用

二甲双胍已被列为2型糖尿病的一线降糖药物[9-12]，如无禁忌，且应一直保留在降糖方案中[12]。单独应用可有效降低T2DM患者的FPG、PPG，可使HbA1c 下降1%～2%[11,12]，可使中国新诊断T2DM患者的HbA1c降低1.8%(可能含安慰剂效应)，且与体重关系不大[13]。其降糖机制有: (1)抑制肝糖输出；(2)抑制肠道

对葡萄糖的吸收；(3)增加周围组织对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗等；还可升高血清中胰升糖素样肽1（GLP-1）的浓度[14]。

3二甲双胍保护心血管作用

3.1 保护血管内皮细胞

二甲双胍可以通过单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)途径，引起NO生成增加[15,16]，从而保护血管内皮细胞。Zhang等[17]研究结果显示，单剂量二甲双胍可

以通过恢复机体抗氧化能力、降低游离脂肪酸水平，改善葡萄糖负荷对原发性高

血压患者血管内皮功能的影响。二甲双胍通过抑制氧化呼吸链复合体I和 NADPH

氧化酶，抑制高糖诱导的内皮细胞产生过量的活性氧簇 (ROS)，改善内皮功能紊

乱[18]。

3.2 改善胰岛素抵抗（IR）

二甲双胍通过激活 AMPK途径，促进外周对葡萄糖的利用，增强胰岛素敏感

性和增加脂肪酸氧化[19]，抑制胰岛素负性调节蛋白第10号染色体同源确实性磷

酸酶－张力蛋白基因的表达，促进胰岛素信号转导[20]，改善IR。宋玉萍等[21]，研究提示二甲双胍可能通过上调糖尿病大鼠骨骼肌 SIRT3的表达增加胰岛素敏感性，减轻氧化应激水平，最终改善整体及骨骼肌 I R。王加峰等[22]证明二甲双胍

可以促进血浆分泌型卷曲相关蛋白5的表达，抑制肝脏氨基末端激酶表达，最终

引起血糖下降，I R的改善。

3.3 降低血脂

许雯等[23]研究显示，初诊T2DM患者存在典型的 T2DM血脂变化：三酰甘

油（TG）升高，HDL-C降低，LDL-C水平相对升高不明显，但小而密的 LDL水平

升高，使用二甲双胍后，血脂明显改善。多项研究显示[24-26]，二甲双胍可使

T2DM患者的血浆TG、LDL-C及TC水平降低，但对 HDL-C改变不大。

3.4 降低血压

目前研究发现[27]，二甲双胍可能是通过下调胰岛素水平、改善IR及自主神

经功能、抑制交感神经活性、增加压力感受器的敏感性及降低钙离子的浓度等相

关机制起到协助降压的效应。Sung等[28]发现，二甲双胍可通过激活肝激酶B1-AMPK 通路，抑制 MLCK 和 p-MLC 水平，使血管平滑肌细胞收缩减弱，从而降低

血压。Wang等[29]研究，二甲双胍与苯那普利对伴糖耐量减低原发性高血压（EH）患者具有相似的降压效应和良好的协同作用。然而，另有研究显示[30]，二甲双

胍对2型糖尿病患者的血压并无显著的影响。

3.5 抗氧化应激

王小芳等[31]研究认为二甲双胍可抑制ROS对细胞凋亡的影响，明显降低细

胞早期AI，同时伴随凋亡相关执行蛋白激酶Caspase-3的蛋白表达水平的下降。

梁斌等[32]研究发现，二甲双胍可通过激活内皮细胞中AMPK激酶活性，抑制NADPH氧化酶的胞质内亚基p47phox和 p67phox的表达，从而缓解细胞内氧化应激。动物实验也证明[33]，二甲双胍模型组免疫组化检测小鼠股直肌中毛细血管

内皮细胞的氧化应激标志性产物3-NT，MDA和HNE的表达均明显降低，这种作

用可能由于AMPK的激活缓解了细胞内的氧化应激，从而减少血管内皮细胞的损伤。

3.6 抗炎作用

二甲双胍可通过抗炎反应[34]，在治疗冠心病患者的常规疗法基础上加用二

甲双胍[35]，能够有效降低患者血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）与肿瘤坏死因子（TNF-α）水平，并显著改善心率变异性（HRV），从而具有保护心血管作用。AS

是机体的一种亚临床炎性状态,二甲双胍可抑制巨噬细胞合成迁移抑制因子[36]

（前炎症反应因子，通过参与巨噬细胞激活AS斑块的过程），减轻AS进展。

3.7 改善心脏重塑

Burla等[37]制造的肥胖小鼠模型血管内径显著狭窄、中膜显著增厚，左室和

血管周围胶原蛋白沉积明显增多，应用二甲双胍后明显改善肥胖小鼠的血管重构

和心脏胶原沉积。二甲双胍可以抑制血管紧张素诱导的心脏成纤维细胞向成肌纤