(仅供参考)QbD(质量源于设计)： 概念与实例

TOYATA为提高汽车质量提出了质量
源于设计的相关理念。

FDA发布注册报批的实例1970’s2004200520122013
FDA提出QbD概念；FDA利用QbD注册试点。

FDA规定仿制药必须采用QbD
同时，ICH 纳入质量体
系。

辉瑞，默克、礼来等积极响
应。

Q完成工艺部分注册申
报。

由理念变为法规要求。

2010年9月，中国CDE（国家药品审评中心）倡导CTD，逐步推广与QbD相结合。

至今没有发布关于QbD的指南。

质量模式变迁
滞后，单点控制。

事后控制）
QbP（侧重过程控制，多质量源于生产（侧重过程控制多点同步控制。

事中控制）
质量源于设计QbD（侧重前期设计阶段，增加风险控制。

事前控制）
基于加强对产品质量的控制，提出QbD，以更好指导产品研基于加强对产品质量的控制提出以更好指导产品研发，控制质量风险。

是一套系统的研发方法。

此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义此法基于可靠的科学和质量风险管理之上预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控
制。

（ICH-Q8）
QbD，此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。

1）以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；2）在了解产品关键质量属性的基础上，通过实验设2）在了解产品关键质量属性的基础上通过实验设
计，
研究物料的关键质量属性，确定关键工艺参数。

3）在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间。

4）并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。

以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；
在了解关键质量属性的基础上通•目标产品质量概况QTPP •关键质量属性CQA 在了解关键质量属性的基础上，通过实验设计，研究物料的关键质量属性；
•实验设计DOE 关键艺参数 确定关键工艺参数；
•关键工艺参数CPP •设计空间DS 在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间； •质量风险管理QRM 根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。

•控制策略CS
药的最目的质控安有效服务者药品的最终目的：质量可控、安全有效，服务患者。

所以需要从安全性和有效性的角度出发，定义对产品各要素的的控制目标。

QTPP (TPQP)
目标产品质量概况QTPP(TPQP)
Quality Target Product Profile
产品质量的前瞻性总结。

具备这些质量属性，才能确保预期的产品质量，并最终保证药品的有效性和确保预期的产品质量并最终保证药品的有效性和安全性。

说明：QbD涉及到工艺（原料药和制剂）和分析方法等两部分。

此处我们只讨论原料药的相关内容。

关键质量属性CQA
Critical Quality Attribute
Critical Quality Attribute
指产品的某种理化，生物学或者微生物学性质或者特征。

这一性质或者特征必须保持在一个合适的限度、范围或者分布内，才能确保预期产品的质量和临床的安全性、有效性。

结合已有知识，判断产品的质量属性有哪些，从性状、鉴别、含量、检查四大项出发考虑。

依据具体项目和相关知识判定是否与安全性和有效性相关，以此确为关键或者非关键，并说明理由。

说明：
1）如果是CQA，还需要分析该CQA是否会受产品和（或）工艺的影响。

如果受其影响，需要进行风险评估和实验研究。

2）出现的概率不能成为影响判断质量属性的关键性。

出现的概率不能成为影响判断质量属性的关键性
性状
产品的开发和理解
相当于在目前预先设定的控制目标（检测项目和标准）内，相当于在目前预先设定的控制目标（检测项目和标准）内对所得到的产品或者对照品进行相关控制项目的检测（实
际检测结果），以判断产品是否符合预期目标。

现与描述的
现与描述的一致；经过显微镜观察
料药数值为
度的条件下吸湿性从
存在吸潮的风险。

态，以此确定杂质谱，降解杂质和晶型变化等。

工艺的开发和理解
通过预设的生产工艺（或操作），找出可能影响工艺性能和产品质量的已知物料属性和工艺参数；
用风险控制和科学知识确定高风险物料属性和工艺参数；通过实验设计和实验研究，结合分析检测数据，确定是否为关键物料属性和关键物料参数，并设定控制范围。

说明：
1）在一些资料中，将生产工艺的初始研究和初步确定物料的质量属性，定义在“产品的开发和理解”中。

2）风险评估和控制，是基于目前操作单元对下一步中间体或者传递至产品CQA的影响。

的影响
3）实际上，工艺开发一方面是关注CQA，另一方面是关注工艺性能。

4）合成步骤中每一步都相当于一个单独的“物料—参数—产品”的单元。

第一步：通过初步实验确定基本物料属性和工艺参数：溶剂和试剂的种类；反应温度；溶剂比例；试剂用量；反应后处理的研究。

得到的初步结论如下
得到的初步结论如下：
1）反应温度会影响反应进度，确立回流状态下反应效率最高。

2）反应试剂会影响反应时间，确立采用氢氧化钠比氢氧化钾好。

）反应试剂会影响反应时间确立采用氢氧化钠比氢氧化钾好3）试剂用量会影响反应时间。

4）反应时间会影响产品质量，杂质B会增加。

）反应时间会影响产品质量杂质会增加
第二步：风险评估
在第步结论的基础进行风险评估并确较高风险的物料属在第一步结论的基础上进行风险评估，并确立较高风险的物料属性和工艺参数。

物料属性或操作参数试剂选择
以及用量
通过实验数据表明，杂质TXXX-2B随着反应时间延长，杂质增大，会
会严重影响下一步中间体的质量（涉及产品的CQA安全性），且存在收率损失（涉及工艺性能），则需要将反应时间定义为关键工艺参数CPP，并设立控制范围4-6小时。

关键物料属性CMA ; Critical Material Attribute
指的是输入物料的物化学物或者微物的特性应是其保持在个指的是输入物料的物理、化学、生物或者微生物的特性，应是其保持在一个适合的限度、范围或者分布，保证原料、辅料以及中间体能达到预期的质量。

关键工艺参数CPP ; Critical Process parameter
在操作过程中，某个操作的变化对其产品的质量产生影响，因此需要对操作在操作过程中某个操作的变化对其产品的质量产生影响因此需要对操作参数进行控制，以确保产品的质量和操作过程的稳定性。

实验设计DOE D i f E i t
实验设计DOE：Design of Experiments
是一种科学安排实验和分析实验数据的数理统计方法，是一
种结构化和组织化确定变量之间关系的方法。

由此得到的结论是固定一个最佳的因素（参数）下得到最优方案，而不是多因素共同作用的结果。

当F1和F2都进行变化时，是不是可能才是最优的结果呢？
过程控制涉及产品的每个周期。