ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略

12周疾病控制率，%（95%CI） 颅内
未治疗脑转移
（n=109)
n
结果
109
56(46-66)
曾治疗脑转移
（n=166)
n
结果
166
62(54-70)
全身
109
63(54-72)
166
65(57-72)
客观缓解率，%（95%CI） 颅内
109
7(3-14)
166
7(4-12)
脑转移目标病灶
22
18(5-40)
Ping Yang,et al. J Thorac Oncol. 2012;7: 90–97
内容
➢ 背景 ➢ 初治时脑转移的治疗 ➢ 治疗过程中发生脑转移的治疗 ➢ 治疗策略
ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗前 存在脑转移
MO 07.02 PROFILE1005、PROFILE1007： 克唑替尼用于晚期ALK重排非小细胞肺癌 脑转移患者的临床经验
目的： 回顾性研究PROFILE 1005 和1007 中ALK阳性脑转移患
者经过克唑替尼治疗疗效 研究终点：
1. 治疗12周颅内和全身DCR 2. 无疾病进展生存期（PFS）
1. Kim D-W, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.) (abstr. 7533); 2. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–2394.
Previously Untreated for BM (N*=19)
DCR以SD为主
CR
SD
PR
PD
* Excludes patients with early death or indeterminate response
克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例
使用克唑替尼前
克唑替尼250mg每天两次治疗6周后
全身
58
48(5.3-55.0)
77
56(4.4-95.3)
中位全身无进展生存b（95%CI）c月
109
8.3(6.7-14.0)
166
13.5(6.2-16.5)
无脑转移
（n=613)
n
结果
NA
613
71(68-75)
NA NA
613
55(51-59)
NA
336
6.1(3.0-49.1)
NA
336
无脑转移 （n=613) 54(24-83) 264(43) 231(38) 356(58)
26(4) 408(67) 184(30)
21(3) 572(93) 186(30)
332(54) 95(15) 49(8) 564(92)
NA NA NA
克唑替尼对基线有/无脑转移（BM）患者的 抗肿瘤活性
49.0(4.1-96.1)
613
9.9(8.8-12.2)
Waterfall Plot of Best % Change in IC Target Lesions for Patients with ≥1 IC Target Lesion at Baseline
Previously Treated for BM (N*=14)
>98%的小分子药 物无法有效通过血
脑屏障
理论上100%的大分 子药物无法通过血
脑屏障，但……
靶向药物脑脊液/血浆药物浓度比值
细胞存活率 (%)
研究药物 吉非替尼1 厄洛替尼2 克唑替尼3
血浆浓度
3730nmol/L 980nmol/L 237nmol/L
120
100
80
60
40
A549 (KRAS G12S) H3255 (EGFR L858R)
ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略
内容
➢ 背景 ➢ 初治时脑转移的治疗 ➢ 治疗过程中发生脑转移的治疗 ➢ 治疗策略
血脑屏障—— 抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵
WM. Pardrigde. NeuroRx, 2005
血脑屏障耐药机制： 1、内皮细胞P糖蛋白等 MDR基因高表达，增加药 物排除 2、内皮细胞排列紧密，药 物无法通过
PROFILE 1005、PROFILE 1007研究中 888例可评估患者基线特征
临床特征
未治疗脑转移 （n=109)
曾治疗脑转移 （n=166)
中位年龄，年龄（范围）
48(22-77)
48(19-81)
性别，n(%)
男性
46(42)
73(44)
种族，n(%)
亚洲人
76(70)
90(54)
白人
31(2ຫໍສະໝຸດ Baidu)
20
HCC827 (EGFR delE746_A750)
H3122 (EML4-ALK E13A20)
0
DMSO 0.001
0.01
0.1
1
克唑替尼 (μM)
脑脊液浓度
39.4nmol/L 19nmol/L 0.616nmol/L
脑/血比值
0.011 0.02 0.0026
克唑替尼 IC50值： 240 nmol/L
71(43)
其他
2(2)
5(3)
吸烟史，n(%)
从未吸烟
70(64)
107(64)
曾经吸烟
32(29)
53(32)
现在吸烟
7(6)
6(4)
组织学，n(%)
腺癌
105(96)
159(96)
ECOG生存质量评分 0 n(%)
21(19)
40(24)
1
68(62)
96(58)
2/3
20(18)
30(18)
疾病进展，n(%)
局部进展
6(6)
8(5)
转移
103(94)
158(95)
脑转移部位分类，n(%) 目标病灶
9(8)
9(5)
目标和非目标病灶
13(12)
9(5)
非目标病灶
87(80)
148(89)
ECOG PS, Eastern Cooperative Oncolog Group performance status; NA, not applicable
10
1. Jackman DM, et al. J Clin Oncol 2006;. 2. Yang H. Targeted Oncology. 2014 ； 3. Costa DB, et al. J Clin Oncol 2011; 29:e443-5.
ALK阳性NSCLC易发生脑转移
ALK阳性NSCLC患者 易发生脑、肝转移
该脑转移（分类为目标病灶）患者曾化疗和姑息性颅内放射治疗。治疗6周后病灶完全缓解， 并维持54周直至数据终止（courtesy of J-Y Han, National Cancer Center, Goyang, South Korea）
18
33(13-59)
全身
109
53(43-63)
166
46(39-54)
中位至肿瘤缓解期（范围）a，周
颅内
8
6.0(4.9-12.4)
12
6.4(5.9-17.7)
全身 中位缓解持续时间b（范围）a，周
58
6.1(2.0-31.4)
77
6.1(3.1-35.3)
颅内
8
26(6.1-59.3)
12
NR(6.0-59.9)