药剂学：第十八章 微粒分散系统的制备技术
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基、氨基等活性基团， 药物可以通过化学键同 胶束结合
理想载药胶束： 1、粒径在10-100nm 2、体内稳定性好 3、体内能避免RES吞噬，能降解清除； 4、载药量大 5、靶向作用
第三节 纳米乳与亚微乳
一、纳米乳与亚微乳 1、纳米乳：
➢由油、水、乳化剂和助乳化剂组成的分 散体系，外观呈透明和半透明
❖ 微球与微囊可通称为微粒（1~250µm） ❖纳米囊和纳米球：粒径在纳米级（<1µm ） ❖ 药物载体，粒径范围不同 ❖ 这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也
可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子 ❖ 特殊：动脉栓塞微球，动脉栓塞微囊（靶向制剂）。 ❖ 微囊和微球可制成片剂、胶囊剂、注射剂等
第十八章 微粒分散系统的制 备技术
第一节 概述
微粒分散系：由微粒构成的分散体系。 粗分散体系：100nm-100um
微粒/乳：1-100um 亚微粒/乳：100-1000nm 纳米粒/乳：1-100nm
微粒分散体系
1.聚合物胶束 2.纳米乳和亚微乳 3.微囊与微球 4.纳米粒与亚微粒 5.脂质体与类脂囊泡
❖微粒分散系的特点： 1、 微粒小，高度分散，速释作用
2、选择载体，缓释作用 3、包封药物，改善稳定性 5、靶向性
第二节 聚合物胶束
一、聚合物胶束
❖概念
1、聚合物胶束：由合成的两亲性 嵌段共聚物在水中自组装形成的 一种热力学稳定的胶体溶液。
❖聚合物胶束的特点
1、CMC值低，缔合分子数多 2、稳定性高，能抗稀释而不易解缔合 3、粒径小，核芯疏水、外壳亲水（正胶束） 4、对疏水性或难溶性药物包封率高 5、靶向性
1、乳化剂 ❖天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶
等，易形成高分子膜，增加乳滴稳定性 ❖合成非离子型乳化剂：Span，Tween，
Myri，Poloxamer等
➢乳化剂的选择：HLB值与药物接近。
非离子乳化剂溶血作用的顺序为：聚氧乙 烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚 山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺 序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯60＞聚山 梨酯40＞聚山梨酯80.
(2)加速试验(302℃，605%RH，取样时间0、1、2、3、 6个月)
(3)常温留样考察(252℃，75%RH，取样时间0、1、2、 3、6、12、18、24、36个月)
纳米乳的应用
1、口服给药系统 2、注射给药系统 3、透皮给药系统 4、眼用制剂 5、自乳化系统
❖自动乳化药物传递系统
由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明并 包含药物的溶液,在胃肠内或37 ℃环境下和温和 搅拌,可自发乳化形成粒径在100～500 nm 的乳 剂.
➢一定条件下可自发形成 ➢乳滴粒径10～100nm，多为球形 ➢经热压灭菌或离心也不能使之分层，通
常属热力学稳定系统。
2、亚微乳
➢粒径为100～1000nm ➢需高压匀质机制备 ➢外观不透明，呈浑浊或乳状 ➢稳定性不如纳米乳，虽可热压灭菌，但
加热时间太长或数次加热，也会分层。
纳米乳和亚纳米乳的制备材料
2、药物含量测定
纳米乳和亚纳米乳中药物含量一般采用 溶剂提取法。
溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解 药物，而最小限度地溶解其它材料，溶 剂本身也不干扰测定。
❖ 稳定性（分层、乳滴粒径及分布、药物含量等）
(1)稳定性影响因素试验(取样时间0、5、10天) ①强光照射试验(2000~4000lx) ②高温试验(40、60、80℃) ③高湿度试验(25℃，75%RH和92.5%RH)
2、制备纳米乳：
➢ 高能乳化法：剪切搅拌乳化法、胶体研磨乳化 法、超声波乳化法、高压匀质法。 高压匀质法：高速混合器 高压匀质乳化 （粗乳） （纳米乳）
➢ 低能乳化法：自发乳化。 相温度法：非离子型表面活性剂，温度升
高，疏水性增强（W/O型纳米乳）。 相转变法：油水相比例改变。
质量评价
1、乳滴的粒径及其分布 乳滴粒径是静注亚纳米乳的质量指标之一。 乳滴的粒径的测定方法有： ①透射电镜法(TEM) ②扫描电镜法(SEM) ③TEM冷冻碎裂法 ④光子相关光谱法 ⑤计算机调控的激光测定法等。
剂 用量的确定可通过三元相图
水
O/W型纳米乳
乳化剂+ 助乳化剂
W/O型纳米乳
油
2、制备纳米乳：
➢ 从相图确定了处方后，将各成分按比例混合即 可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。
➢ W/O纳米乳：亲水型乳化剂与助乳化剂按比例 混合，在一定温度下搅拌加入油相，均匀后， 用水滴定至澄清。
➢ O/W纳米乳：亲油型乳化剂溶于油相后，搅 拌加入水相中，助乳化剂滴定至澄清。
为大量水溶性差、在水中不稳定、生物利用 度差的药物口服给药提供了一种新的选择，具有 很大的发展前景和应用价值。
第四节 微囊与微球的制备技术
概述
❖微型包囊技术（microencapsulation） 简称微囊化
❖高分子材料（囊材）＋药物（囊心物）包 裹→药库型微型胶囊，简称微囊 。
❖药物＋高分子材料基质溶解和/或分散→骨 架型的微小球状实体则称微球。
纳米乳的形成
1. 纳米乳的相图与结构（P：371） 2. 纳米乳的形成原理 ➢ 混合膜理论 ➢ 增溶理论 ➢ 热力学理论
纳米乳的处方设计与制备 ❖纳米乳形成的基本条件
1、需要大量的乳化剂（20-30%） 2、需要加入助乳化剂
降低界面张力
调节HLB值
❖制备纳米乳的步骤
1、确定处方：必需成分油、水、乳化剂、助乳化
聚合物胶束的载体材料
❖线形两亲性嵌段共聚物： 二嵌段（AB）、 三嵌段（ABA）
❖构成嵌断共聚物亲水区的材料主要是聚乙 二醇(PEG)或聚氧乙烯(PEO)或PVP等
❖构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯 乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷 脂等。
源自文库
聚合物胶束包载药物机理与制备
❖疏水核芯：疏水性药物 ❖亲水壳：亲水性药物 ❖交界处载两亲性药物 ❖胶束的疏水段中含有羧
纳米乳和亚纳米乳的制备材料
2、助乳化剂：药用短链醇，适宜HLB值非离 子型表面活性剂
❖增加乳化剂的能力，帮助纳米乳的稳定 ❖链长适中（中链醇），有利于纳米乳的形成 ❖可减少乳化剂的用量
纳米乳和亚纳米乳的制备材料
3、油相：药物溶解度大，无毒，无刺激的短 链油相。 常用：豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异 丙酯、中链甘油三酯等。
理想载药胶束： 1、粒径在10-100nm 2、体内稳定性好 3、体内能避免RES吞噬，能降解清除； 4、载药量大 5、靶向作用
第三节 纳米乳与亚微乳
一、纳米乳与亚微乳 1、纳米乳：
➢由油、水、乳化剂和助乳化剂组成的分 散体系，外观呈透明和半透明
❖ 微球与微囊可通称为微粒（1~250µm） ❖纳米囊和纳米球：粒径在纳米级（<1µm ） ❖ 药物载体，粒径范围不同 ❖ 这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也
可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子 ❖ 特殊：动脉栓塞微球，动脉栓塞微囊（靶向制剂）。 ❖ 微囊和微球可制成片剂、胶囊剂、注射剂等
第十八章 微粒分散系统的制 备技术
第一节 概述
微粒分散系：由微粒构成的分散体系。 粗分散体系：100nm-100um
微粒/乳：1-100um 亚微粒/乳：100-1000nm 纳米粒/乳：1-100nm
微粒分散体系
1.聚合物胶束 2.纳米乳和亚微乳 3.微囊与微球 4.纳米粒与亚微粒 5.脂质体与类脂囊泡
❖微粒分散系的特点： 1、 微粒小，高度分散，速释作用
2、选择载体，缓释作用 3、包封药物，改善稳定性 5、靶向性
第二节 聚合物胶束
一、聚合物胶束
❖概念
1、聚合物胶束：由合成的两亲性 嵌段共聚物在水中自组装形成的 一种热力学稳定的胶体溶液。
❖聚合物胶束的特点
1、CMC值低，缔合分子数多 2、稳定性高，能抗稀释而不易解缔合 3、粒径小，核芯疏水、外壳亲水（正胶束） 4、对疏水性或难溶性药物包封率高 5、靶向性
1、乳化剂 ❖天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶
等，易形成高分子膜，增加乳滴稳定性 ❖合成非离子型乳化剂：Span，Tween，
Myri，Poloxamer等
➢乳化剂的选择：HLB值与药物接近。
非离子乳化剂溶血作用的顺序为：聚氧乙 烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚 山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺 序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯60＞聚山 梨酯40＞聚山梨酯80.
(2)加速试验(302℃，605%RH，取样时间0、1、2、3、 6个月)
(3)常温留样考察(252℃，75%RH，取样时间0、1、2、 3、6、12、18、24、36个月)
纳米乳的应用
1、口服给药系统 2、注射给药系统 3、透皮给药系统 4、眼用制剂 5、自乳化系统
❖自动乳化药物传递系统
由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明并 包含药物的溶液,在胃肠内或37 ℃环境下和温和 搅拌,可自发乳化形成粒径在100～500 nm 的乳 剂.
➢一定条件下可自发形成 ➢乳滴粒径10～100nm，多为球形 ➢经热压灭菌或离心也不能使之分层，通
常属热力学稳定系统。
2、亚微乳
➢粒径为100～1000nm ➢需高压匀质机制备 ➢外观不透明，呈浑浊或乳状 ➢稳定性不如纳米乳，虽可热压灭菌，但
加热时间太长或数次加热，也会分层。
纳米乳和亚纳米乳的制备材料
2、药物含量测定
纳米乳和亚纳米乳中药物含量一般采用 溶剂提取法。
溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解 药物，而最小限度地溶解其它材料，溶 剂本身也不干扰测定。
❖ 稳定性（分层、乳滴粒径及分布、药物含量等）
(1)稳定性影响因素试验(取样时间0、5、10天) ①强光照射试验(2000~4000lx) ②高温试验(40、60、80℃) ③高湿度试验(25℃，75%RH和92.5%RH)
2、制备纳米乳：
➢ 高能乳化法：剪切搅拌乳化法、胶体研磨乳化 法、超声波乳化法、高压匀质法。 高压匀质法：高速混合器 高压匀质乳化 （粗乳） （纳米乳）
➢ 低能乳化法：自发乳化。 相温度法：非离子型表面活性剂，温度升
高，疏水性增强（W/O型纳米乳）。 相转变法：油水相比例改变。
质量评价
1、乳滴的粒径及其分布 乳滴粒径是静注亚纳米乳的质量指标之一。 乳滴的粒径的测定方法有： ①透射电镜法(TEM) ②扫描电镜法(SEM) ③TEM冷冻碎裂法 ④光子相关光谱法 ⑤计算机调控的激光测定法等。
剂 用量的确定可通过三元相图
水
O/W型纳米乳
乳化剂+ 助乳化剂
W/O型纳米乳
油
2、制备纳米乳：
➢ 从相图确定了处方后，将各成分按比例混合即 可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。
➢ W/O纳米乳：亲水型乳化剂与助乳化剂按比例 混合，在一定温度下搅拌加入油相，均匀后， 用水滴定至澄清。
➢ O/W纳米乳：亲油型乳化剂溶于油相后，搅 拌加入水相中，助乳化剂滴定至澄清。
为大量水溶性差、在水中不稳定、生物利用 度差的药物口服给药提供了一种新的选择，具有 很大的发展前景和应用价值。
第四节 微囊与微球的制备技术
概述
❖微型包囊技术（microencapsulation） 简称微囊化
❖高分子材料（囊材）＋药物（囊心物）包 裹→药库型微型胶囊，简称微囊 。
❖药物＋高分子材料基质溶解和/或分散→骨 架型的微小球状实体则称微球。
纳米乳的形成
1. 纳米乳的相图与结构（P：371） 2. 纳米乳的形成原理 ➢ 混合膜理论 ➢ 增溶理论 ➢ 热力学理论
纳米乳的处方设计与制备 ❖纳米乳形成的基本条件
1、需要大量的乳化剂（20-30%） 2、需要加入助乳化剂
降低界面张力
调节HLB值
❖制备纳米乳的步骤
1、确定处方：必需成分油、水、乳化剂、助乳化
聚合物胶束的载体材料
❖线形两亲性嵌段共聚物： 二嵌段（AB）、 三嵌段（ABA）
❖构成嵌断共聚物亲水区的材料主要是聚乙 二醇(PEG)或聚氧乙烯(PEO)或PVP等
❖构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯 乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷 脂等。
源自文库
聚合物胶束包载药物机理与制备
❖疏水核芯：疏水性药物 ❖亲水壳：亲水性药物 ❖交界处载两亲性药物 ❖胶束的疏水段中含有羧
纳米乳和亚纳米乳的制备材料
2、助乳化剂：药用短链醇，适宜HLB值非离 子型表面活性剂
❖增加乳化剂的能力，帮助纳米乳的稳定 ❖链长适中（中链醇），有利于纳米乳的形成 ❖可减少乳化剂的用量
纳米乳和亚纳米乳的制备材料
3、油相：药物溶解度大，无毒，无刺激的短 链油相。 常用：豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异 丙酯、中链甘油三酯等。