何首乌及其制剂导致药物性肝损伤的临床分析
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
关键词 何首乌； 肝毒性； 临床特征； 病理表现
Clinical Analysis of Drug-induced Liver Injury Caused by Polygonum multiflorum and Its Preparations ZHU Yun1 ，LIU Shu-hong2 ，WANG Jia-bo3 ，SONG Hai-bo4 ，LI Yong-gang1 ，HE Ting-ting1 ，MA Xiao3 ，WANG Zhong-xia1 ，WANG Li-ping1 ，ZHOU Kun1 ，BAI Yun-feng1 ，ZOU Zheng-sheng5 ，and XIAO Xiao-he1，3 1 Integrative Medicine Center for Liver Diseases Diagnosis and Treatment ，302 Military Hospital ，Beijing （ 100039 ） ；2 Department of Pathology ，302 Military Hospital ，Beijing （ 100039 ） ； 3 China Military Institute of Chinese Medicine ，302 Military Hospital ， Beijing （ 100039 ） ； 4 Center for Drug Ｒeevaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing （ 100045 ） ； 5 Diagnosis and Treatment Center for Non-infectious Liver Diseases ，302 Military Hospital ，Beijing （ 100039 ）
基金项目： 国家“ 十二五”科技重大专项（ No． 2012ZX10005010 － 002 － 002） ； 国家“重大新药创制”科技重大专项课题（ No． 2015ZX09501 － 004 － 001 － 008）
作者单位： 1． 解放军第三〇二医院中西医结合肝病诊疗与研究中心（ 北京 100039） ； 2． 解放军第三〇二医院病理科（ 北京 100039） ； 3． 解放军 第三〇二医院全军中医药研究所（ 北京 100039） ； 4． 国家食品药品监督管理总局药品评价中心（ 北京 100045） ； 5． 解放军第三〇二医院非感染性肝 病诊疗与研究中心（ 北京 100039）
通讯作者： 肖小河，Tel： 010 － 66933322，E-mail： pharmacy302@ 126． com DOI： 10. 7661 / CJIM. 2015. 12. 1442
中国中西医结合杂志 2015 年 12 月第 35 卷第 12 期 CJITWM，December 2015，Vol． 35，No. 12
资料与方法
1 诊断标准 采用美 国 胃 肠 病 学 会 （ American College of Gastroenterology，ACG） 推 荐 的 DILI 诊 断 标 准［2］： （ 1） 肝功能异常前有可疑损肝药物的应用史； （ 2） 排除其他导致肝损伤的原因，如遗传、代谢、病毒、酒精、 免疫等。DILI 分型标准［3］： （ 1） 肝细胞损伤型： Ｒ［（ 发病 时 ALT / 正常值上限） / （ 发病时 ALP / 正常值上限） ］≥ 5； （ 2） 胆汁淤积型： Ｒ ＜ 2； （ 3） 混合型： Ｒ： 2 ～ 5。肝功能 衰竭（ 简称肝衰竭） 诊断标准［4］： 凝血功能障碍，国际标 准化比值（ INＲ） ≥1. 5，并发肝性脑病，既往无慢性肝病 基础； 病 程 26 周 以 内。慢 性 DILI 诊 断 参 照 ACG 标 准［2］： 肝功能异常时间持续 6 个月以上。
·1443·
（ 4 cases） ． Pathological examination was performed by liver biopsy in 32 cases （ 48. 15% ） ，manifested as hepatocellular degeneration and necrosis，fibroplasia，Kupffer cells with pigment granule，and a large number of eosinophil infiltration，were observed． Four patients were developed into liver failure，4 into cirrhosis，and 1 died． Conclusion Polygonum multiflorum and its preparations could induce DILI，but clinical diagnosis ofPolygonum multiflorum induced hepatotoxicity should be cautious．
摘要 目的 分析何首乌肝毒性的客观真实性与何首乌及其制剂导致药物性肝损伤（ drug-induced liver injury，DILI） 的临床特征。方法 回顾性分析 2009 年 1 月—2014 年 1 月解放军第三〇二医院收治的 158 例 发病前有何首乌及其制剂应用史 DILI 患者的临床特征及治疗预后等临床资料。结果 158 例发病前有何 首乌及 其 制 剂 应 用 史 的 DILI 患 者 中，92 例 （ 58. 2% ） 与 西 药 或 不 含 何 首 乌 中 药 制 剂 联 合 应 用，66 例 （ 41. 8% ） 仅应用何首乌及其制剂。在 66 例仅应用何首乌及其制剂导致 DILI 患者中，51 例（ 77. 3% ） 为何首 乌复方，15 例（ 22. 7% ） 为单味何首乌； 4 例（ 6. 1% ） 为生首乌及其制剂，62 例（ 93. 9% ） 为制首乌及其制剂； 61 例（ 92. 4% ） 临 床 分 型 为 肝 细 胞 损 伤 型，1 例 （ 1. 5% ） 为 胆 汁 淤 积 型，4 例 为 混 合 型 （ 6. 1% ） 。32 例 （ 48. 5% ） 行肝脏穿刺组织病理学检查，可见肝细胞变性坏死、纤维组织增生、含吞噬色素颗粒 Kupffer 细胞 和大量嗜酸性粒细胞浸润等病理表现； 4 例患者进展为肝功能衰竭，4 例肝硬化，1 例死亡。结论 何首乌及 其制剂可导致 DILI，但何首乌肝毒性的临床诊断仍需谨慎。
4 观察指标 采用回顾性调查研究方法，收集整
理患者性别、年龄、过敏史、饮酒史、再次发病、用药史、 临床症状、生化指标、肝组织病理表现及预后等临床资 料。对所有发病前应用何首乌及其制剂的 DILI 患者 进行 DILI 因果关系评价表（ the Ｒoussel Uclaf Causality Assessment Method，ＲUCAM） 评分［5］。其中在 ＲUCAM 评分系统“药物肝毒性已知情况”方面，中成药在说明 书中已注明肝毒性计 2 分，曾有肝毒性报道但未在说 明书中注明计 1 分，无肝毒性相关报道计 0 分； 由于何 首乌在《中国药典》（ 2010 年版） 未记载“有毒”但有肝 毒性相关报道，将含何首乌的中药汤剂、粉剂、药酒计 1 分。ＲUCAM 评分将肝损伤与某种可疑损肝药物的 关系分为“高 度 相 关”、“很 可 能 相 关”、“可 能 相 关 ”、 “可能无关”、“排除”。
·1442·
中国中西医结合杂志 2015 年 12 月第 35 卷第 12 期 CJITWM，December 2015，Vol． 35，No. 12
何首乌及其制剂导致药物性肝损伤的临床分析
朱 云1 刘树红2 王伽伯3 宋海波4 李永纲1 何婷婷1 马 骁3 王仲霞1 王丽苹1 周 坤1 白云峰1 邹正升5 肖小河1，3
ABSTＲACT Objective To analyze hepatotoxicity of Polygonum multiflorum and clinical characteristics of drug-induced liver injury （ DILI） caused by Polygonum multiflorum and its preparations． Methods A retrospective study was performed in 158 patients treated at 302 Military Hospital between January 2009 and January 2014． All of them had usedPolygonum multiflorum and its preparations before the onset of DILI，and their clinical characteristics and prognoses were analyzed． Ｒesults Of the 158 DILI patients who usedPolygonum multiflorum or its preparations，92 （ 58. 2% ） combined with Western medicine or Chinese herbal preparations without Polygonum multiflorum ； 66 patients （ 41. 8% ） used Polygonum multiflorum and its preparations alone． In 66 DILI patients induced byPolygonum multiflorum or its preparations alone，51 cases （ 77. 3% ） were induced byPolygonum multiflorum compounds and 22. 7% by singlePolygonum multiflorum ； 4 cases （ 6. 1% ） were caused by crudePolygonum multiflorum and 62 （ 93. 9% ） by processedPolygonum multiflorum and its preparations． Clinical injury patterns were hepatocellular 92. 4% （ 61 cases） ，cholestatic 1. 5% （ 1 case） ，and mixed 6. 1%
KEYWOＲDS Polygonum multiflorum ； hapatotoxicity； clinical characteristics； pathological manifestation
何首乌（Polygonum multiflorum ） 始载于宋代《开宝 本草》，具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨等功效，自 古广泛应用于临床，中医药古籍极少记载其毒性。但近 年逐渐增多的何首乌及其制剂肝毒性的报道［1］，使公众 开始质疑何首乌的安全性，并对中药安全低毒的传统认 知发起了挑战。本研究回顾性分析 2009 年 1 月—2014 年 1 月解放军第三〇二医院收治的何首乌及其制剂导 致药物性肝损伤（ drug-induced liver injury，DILI） 患者 的临床资料，了解何首乌肝毒性的客观真实性，以期指 导何首乌及其制剂的临床合理用药。
2 纳入与排除标准 纳入标准： 诊断为 DILI 且 发病前应用何首乌及其制剂的患者。排除标准： 诊断 为 DILI 但与西药或不含何首乌中药制剂联合应用的 患者。
3 一般资料 158 例均为 2009 年 1 月—2014 年 1 月入住解放军第三〇二医院诊断为 DILI 且有何首 乌及其制剂应用史的患者，其中 92 例与西药或不含何 首乌中药制剂联合应用，这类患者由于很难区分何首 乌及其制剂Fra Baidu bibliotek联合应用药物导致肝损伤而予以除外。 在 66 例 何 首 乌 及 其 制 剂 导 致 DILI 患 者 中，51 例 （ 77. 3% ） 由何首乌复方导致，15 例 （ 22. 7% ） 由单味 何首乌导致。
Clinical Analysis of Drug-induced Liver Injury Caused by Polygonum multiflorum and Its Preparations ZHU Yun1 ，LIU Shu-hong2 ，WANG Jia-bo3 ，SONG Hai-bo4 ，LI Yong-gang1 ，HE Ting-ting1 ，MA Xiao3 ，WANG Zhong-xia1 ，WANG Li-ping1 ，ZHOU Kun1 ，BAI Yun-feng1 ，ZOU Zheng-sheng5 ，and XIAO Xiao-he1，3 1 Integrative Medicine Center for Liver Diseases Diagnosis and Treatment ，302 Military Hospital ，Beijing （ 100039 ） ；2 Department of Pathology ，302 Military Hospital ，Beijing （ 100039 ） ； 3 China Military Institute of Chinese Medicine ，302 Military Hospital ， Beijing （ 100039 ） ； 4 Center for Drug Ｒeevaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing （ 100045 ） ； 5 Diagnosis and Treatment Center for Non-infectious Liver Diseases ，302 Military Hospital ，Beijing （ 100039 ）
基金项目： 国家“ 十二五”科技重大专项（ No． 2012ZX10005010 － 002 － 002） ； 国家“重大新药创制”科技重大专项课题（ No． 2015ZX09501 － 004 － 001 － 008）
作者单位： 1． 解放军第三〇二医院中西医结合肝病诊疗与研究中心（ 北京 100039） ； 2． 解放军第三〇二医院病理科（ 北京 100039） ； 3． 解放军 第三〇二医院全军中医药研究所（ 北京 100039） ； 4． 国家食品药品监督管理总局药品评价中心（ 北京 100045） ； 5． 解放军第三〇二医院非感染性肝 病诊疗与研究中心（ 北京 100039）
通讯作者： 肖小河，Tel： 010 － 66933322，E-mail： pharmacy302@ 126． com DOI： 10. 7661 / CJIM. 2015. 12. 1442
中国中西医结合杂志 2015 年 12 月第 35 卷第 12 期 CJITWM，December 2015，Vol． 35，No. 12
资料与方法
1 诊断标准 采用美 国 胃 肠 病 学 会 （ American College of Gastroenterology，ACG） 推 荐 的 DILI 诊 断 标 准［2］： （ 1） 肝功能异常前有可疑损肝药物的应用史； （ 2） 排除其他导致肝损伤的原因，如遗传、代谢、病毒、酒精、 免疫等。DILI 分型标准［3］： （ 1） 肝细胞损伤型： Ｒ［（ 发病 时 ALT / 正常值上限） / （ 发病时 ALP / 正常值上限） ］≥ 5； （ 2） 胆汁淤积型： Ｒ ＜ 2； （ 3） 混合型： Ｒ： 2 ～ 5。肝功能 衰竭（ 简称肝衰竭） 诊断标准［4］： 凝血功能障碍，国际标 准化比值（ INＲ） ≥1. 5，并发肝性脑病，既往无慢性肝病 基础； 病 程 26 周 以 内。慢 性 DILI 诊 断 参 照 ACG 标 准［2］： 肝功能异常时间持续 6 个月以上。
·1443·
（ 4 cases） ． Pathological examination was performed by liver biopsy in 32 cases （ 48. 15% ） ，manifested as hepatocellular degeneration and necrosis，fibroplasia，Kupffer cells with pigment granule，and a large number of eosinophil infiltration，were observed． Four patients were developed into liver failure，4 into cirrhosis，and 1 died． Conclusion Polygonum multiflorum and its preparations could induce DILI，but clinical diagnosis ofPolygonum multiflorum induced hepatotoxicity should be cautious．
摘要 目的 分析何首乌肝毒性的客观真实性与何首乌及其制剂导致药物性肝损伤（ drug-induced liver injury，DILI） 的临床特征。方法 回顾性分析 2009 年 1 月—2014 年 1 月解放军第三〇二医院收治的 158 例 发病前有何首乌及其制剂应用史 DILI 患者的临床特征及治疗预后等临床资料。结果 158 例发病前有何 首乌及 其 制 剂 应 用 史 的 DILI 患 者 中，92 例 （ 58. 2% ） 与 西 药 或 不 含 何 首 乌 中 药 制 剂 联 合 应 用，66 例 （ 41. 8% ） 仅应用何首乌及其制剂。在 66 例仅应用何首乌及其制剂导致 DILI 患者中，51 例（ 77. 3% ） 为何首 乌复方，15 例（ 22. 7% ） 为单味何首乌； 4 例（ 6. 1% ） 为生首乌及其制剂，62 例（ 93. 9% ） 为制首乌及其制剂； 61 例（ 92. 4% ） 临 床 分 型 为 肝 细 胞 损 伤 型，1 例 （ 1. 5% ） 为 胆 汁 淤 积 型，4 例 为 混 合 型 （ 6. 1% ） 。32 例 （ 48. 5% ） 行肝脏穿刺组织病理学检查，可见肝细胞变性坏死、纤维组织增生、含吞噬色素颗粒 Kupffer 细胞 和大量嗜酸性粒细胞浸润等病理表现； 4 例患者进展为肝功能衰竭，4 例肝硬化，1 例死亡。结论 何首乌及 其制剂可导致 DILI，但何首乌肝毒性的临床诊断仍需谨慎。
4 观察指标 采用回顾性调查研究方法，收集整
理患者性别、年龄、过敏史、饮酒史、再次发病、用药史、 临床症状、生化指标、肝组织病理表现及预后等临床资 料。对所有发病前应用何首乌及其制剂的 DILI 患者 进行 DILI 因果关系评价表（ the Ｒoussel Uclaf Causality Assessment Method，ＲUCAM） 评分［5］。其中在 ＲUCAM 评分系统“药物肝毒性已知情况”方面，中成药在说明 书中已注明肝毒性计 2 分，曾有肝毒性报道但未在说 明书中注明计 1 分，无肝毒性相关报道计 0 分； 由于何 首乌在《中国药典》（ 2010 年版） 未记载“有毒”但有肝 毒性相关报道，将含何首乌的中药汤剂、粉剂、药酒计 1 分。ＲUCAM 评分将肝损伤与某种可疑损肝药物的 关系分为“高 度 相 关”、“很 可 能 相 关”、“可 能 相 关 ”、 “可能无关”、“排除”。
·1442·
中国中西医结合杂志 2015 年 12 月第 35 卷第 12 期 CJITWM，December 2015，Vol． 35，No. 12
何首乌及其制剂导致药物性肝损伤的临床分析
朱 云1 刘树红2 王伽伯3 宋海波4 李永纲1 何婷婷1 马 骁3 王仲霞1 王丽苹1 周 坤1 白云峰1 邹正升5 肖小河1，3
ABSTＲACT Objective To analyze hepatotoxicity of Polygonum multiflorum and clinical characteristics of drug-induced liver injury （ DILI） caused by Polygonum multiflorum and its preparations． Methods A retrospective study was performed in 158 patients treated at 302 Military Hospital between January 2009 and January 2014． All of them had usedPolygonum multiflorum and its preparations before the onset of DILI，and their clinical characteristics and prognoses were analyzed． Ｒesults Of the 158 DILI patients who usedPolygonum multiflorum or its preparations，92 （ 58. 2% ） combined with Western medicine or Chinese herbal preparations without Polygonum multiflorum ； 66 patients （ 41. 8% ） used Polygonum multiflorum and its preparations alone． In 66 DILI patients induced byPolygonum multiflorum or its preparations alone，51 cases （ 77. 3% ） were induced byPolygonum multiflorum compounds and 22. 7% by singlePolygonum multiflorum ； 4 cases （ 6. 1% ） were caused by crudePolygonum multiflorum and 62 （ 93. 9% ） by processedPolygonum multiflorum and its preparations． Clinical injury patterns were hepatocellular 92. 4% （ 61 cases） ，cholestatic 1. 5% （ 1 case） ，and mixed 6. 1%
KEYWOＲDS Polygonum multiflorum ； hapatotoxicity； clinical characteristics； pathological manifestation
何首乌（Polygonum multiflorum ） 始载于宋代《开宝 本草》，具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨等功效，自 古广泛应用于临床，中医药古籍极少记载其毒性。但近 年逐渐增多的何首乌及其制剂肝毒性的报道［1］，使公众 开始质疑何首乌的安全性，并对中药安全低毒的传统认 知发起了挑战。本研究回顾性分析 2009 年 1 月—2014 年 1 月解放军第三〇二医院收治的何首乌及其制剂导 致药物性肝损伤（ drug-induced liver injury，DILI） 患者 的临床资料，了解何首乌肝毒性的客观真实性，以期指 导何首乌及其制剂的临床合理用药。
2 纳入与排除标准 纳入标准： 诊断为 DILI 且 发病前应用何首乌及其制剂的患者。排除标准： 诊断 为 DILI 但与西药或不含何首乌中药制剂联合应用的 患者。
3 一般资料 158 例均为 2009 年 1 月—2014 年 1 月入住解放军第三〇二医院诊断为 DILI 且有何首 乌及其制剂应用史的患者，其中 92 例与西药或不含何 首乌中药制剂联合应用，这类患者由于很难区分何首 乌及其制剂Fra Baidu bibliotek联合应用药物导致肝损伤而予以除外。 在 66 例 何 首 乌 及 其 制 剂 导 致 DILI 患 者 中，51 例 （ 77. 3% ） 由何首乌复方导致，15 例 （ 22. 7% ） 由单味 何首乌导致。