第十四章 消化系统病理生理(2学时)

血浆氨基酸失衡的原因 胰岛素升高 胰高血糖素升高 芳香族氨 基酸增多
肌肉利用支链 氨基酸增多
氨基酸失衡
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芳香族氨基酸增多的毒性作用



BCAA/AAA比值下降，AAA（苯丙氨酸、酪氨酸、色 氨酸）进入脑组织增多 苯丙氨酸、酪氨酸经脱羧酶和羟化酶作用分别生 成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺 色氨酸在脱羧酶和羟化酶的作用下生成抑制性神 经递质5-羟色胺

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典型病例
患者，男，52岁。3天前进食大量牛肉，尔后出现恶心、呕吐 、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎10余年，近4个月来出现进行性消瘦，无力， 憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下 恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下3横指，质硬，有腹水征。吞钡 X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：肝功能明显异常，蛋白质 球白倒置，血氨增高。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病 情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕 所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP80/50mmHg，第6天再度 神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。 经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院 47天，症状基本消失出院。
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请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况 39
* 思考题 *
1．肝性脑病的基本概念？ 2．肝性脑病的主要发病机制？ 3 ．假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的 联系和区别？ 4．肝性脑病的病因与诱因的区别？ 5 ．根据氨中毒学说，可采用哪些方法治疗肝性 脑病？ 6．使用左旋多巴治疗肝性脑病的机制？ 7．治疗肝性脑病时应输注何种氨基酸液？
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（一）氨中毒学说

依据：
肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高，出现症状
80%的肝性脑病患者发病时血氨增高，与病情一致
动物实验证实 试验性降氨治疗，有效 先天性高血氨症，常发生脑病和昏迷
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血氨与肝脏的关系：生成与清除保持动态平衡
尿素
鸟氨酸 循环
尿 素 尿 素
NH3 NH3
尿素
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二、假性神经递质学说 毒物(what)： 羟苯乙醇胺、苯乙醇胺 产生(why)：肠道淤血，产胺增加 肝解毒功能降低 侧枝循环 毒性(how)：与儿茶酚胺结构相似，但生物效 应微弱。 伴有正常兴奋性神经递质合成减少。
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（三）血浆氨基酸失衡学说 （Amino acid imbalance hypothesis ）
蛋白质
分解
MAO 转化
苯乙胺 β-羟 化酶 酪胺
脑干神经细胞
苯乙醇胺 羟苯乙醇胺
苯乙胺 苯丙氨酸 酪胺 酪氨酸 细菌 脱羧酶
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苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去 甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但不能完成真性神经递质 传递信息的生理功能，故称为——假性神经递质
苯乙醇胺 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 去甲肾上腺素 多巴胺
第十四章 消化系统的病理生理学
基础医学院 病理生理学教研室
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消化系统（digestive system）由消化管和 消化腺两大部分组成。
消化管包括口腔、咽、 食管、胃、小肠(十二指 肠、空肠、回肠)和大肠 (盲肠、结肠、直肠、肛 管)等部。
消化腺有小消化腺和 大消化腺两种。小消化 腺散在于消化管各部的 管壁内，大消化腺有三 对唾液腺(腮腺、下颌下
（五）其它
摄入过量蛋白质，肠内产氨增加；肾衰：排氨和尿 素减少；便秘：氨和其它含氮物质产生和吸收增加
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肝性脑病的防治原则

防止诱因 降低有毒 物质产生
减少氮负荷；防止消化道出血 防止便秘；用药慎重 降低肠道pH；应用谷氨酸精氨 酸；纠正碱中毒；口服抗生素

补充正常介质 改善肝细胞功能 肝移植
病人发生昏迷，说明上述功能发生障碍
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四期
临床表现由轻到重：
三期 二期 一期 昏睡 精神错乱 行为异常 性格行为 轻微改变
昏迷
肝昏迷=肝性脑病？
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肝性脑病的发病机制
病理学检查显示：肝性脑病发生时脑 组织并无明显特异的形态学改变
患者神经精神异常是由脑组织 代谢和功能障碍所致 数种假说试图揭示其奥秘
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肝脏
urea
经肾排出
肝性脑病患者:
肝内鸟氨酸循环障碍
①鸟氨酸循环障碍: ATP, 酶受损 鸟氨酸 ②门-体分流使肠内氨不经过鸟氨酸循环
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正常血氨：主要来自肠道含氮物质分解(正常肠 道产氨量 4 g/日) 肝性脑病：血氨生成过多
门静脉高压 胃肠道淤血，食物消化障碍，肠菌活跃
肝—肾综合征
消化道出血 肌肉活动增强
2. 血脑屏障对GABA通透性增加 (?) 3. GABA高亲和力受体增加
How? 使突轴后神经元超极化，产生抑制作用
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-氨基丁酸学说
作 用： 1. 脑内GABA从突出前体囊泡释出 2. 与突出后N元GABA受体结合
3. 引起CI-通道开放
4. 带来神经元超极化，神经抑制
三 肝性脑病的发病基础和诱发因素 一、发病基础 1. 各种毒物生成的增多 2. 血脑屏障功能的下降使毒物易于进入大脑
柠檬酸
α-酮戊二酸
γ- 氨基丁酸
NADH
NAD
NH3
NH3
ATP 谷氨酰胺
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谷氨酸
2. 氨对脑的毒性作用
（1）干扰脑细胞的能量代谢
（2）改变脑内神经递质的含量
兴奋性递质减少
抑制性递质增加
（3）干扰神经细胞膜离子转运，导 致膜电位改变和兴奋性异常
Na＋-K ＋ -ATP酶活性改变 与K ＋竞争：影响K+在神经细胞膜内外的正常分布
肝性脑病的发病机制
肝功损伤
肝细胞物质代谢障碍，解毒功能减退，
毒物产生增多 有毒物质入脑，中枢神经系统功能抑制
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肝性脑病的发病机制
What? How? Why?
？
中枢
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阐明发病机制就必须回答以下问题： What（什么毒物）？ How（怎样产生----肝性脑病时为什么会增多）？ Why（如何作用于中枢神经系统，引起精神神经 综合征）？ （一）氨中毒学说 （二）假性神经递质学说 （三）血浆氨基酸失衡学说 （四）GABA 学说 （五）其它—毒物的协同作用
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（四） -氨基丁酸学说的依据

实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高
肝性脑病患者脑内GABA受体增加
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-氨基丁酸学说 毒物(what)：-氨基丁酸（GABA）抑制性神经 递质，正常时由神经原细胞产生， 血中GABA不 能或极少通过血脑屏障。
肝病时脑内GABA为什么会增加(why)？ 1. 肝脏不能清除GABA，血中浓度增加
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血浆氨基酸失衡学说
与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递
质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代
谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性
神经递质学说的补充和发展
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假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学 说的挑战
1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物 仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷； 2. 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低 3. 部分肝性脑病患者补充 BCAA，纠正失衡， 脑病未见改善
NH3
尿素 尿 素
（正常 血氨 35-100μg/dl）
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氨中毒学说
肝功能障碍
氨生成
氨清除
来自百度文库
血氨
肝性脑病
当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使 血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引 起脑功能障碍——氨中毒学说
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1. 血氨升高的原因
尿素合成减少—氨清除不足
正常:
鸟氨酸循环
2 NH3
3 ATP
血液进入消化道，经细菌作用生成大量氨；出血造 成低血容量、缺氧、休克，损害肝、脑、肾功能，促进 尿素的肠肝循环。
（二）利尿剂
降低血容量，损害肾功能，造成低钾性硷中毒，利于 氨的生成与吸收。
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（三）药物使用不当，增加脑的敏感性
（四）感染
肝实质损伤加重；分解代谢增强，氨的产生增多； 脑能量消耗，敏感性增加。
请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况 7
肝性脑病的概念： 继发于急性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝 脏疾病的一种精神和神经综合症。临床上又称肝 昏迷。
什么是昏迷？ 意识丧失，神经反射减弱或消失
维持人意识清醒的条件是什么？ 1. 大脑皮层功能正常 2. 脑干上行激活系统（网状结构，乙酰胆碱 递质系统）功能正常
羟苯乙醇胺
OH H C C NH2 H H
苯乙醇胺
HO HO
OH H C C NH2 H H
去甲肾 上腺素
羟苯乙醇胺
HO
OH H C C NH2 H H
H H HO HO C C NH2 H H
多巴胺
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对脑功能的影响
干扰网状结构及中脑的功能—意识、运动障碍 觉醒状态 协调运动 去甲肾上腺素 多巴胺
血浆氨基酸分类： 支链氨基酸（branch chain amino acid, BCAA) 芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA)
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血浆氨基酸失衡学说
支链氨基酸（BCAA）:芳香族氨基酸(AAA)＝3～3.5：1
支链氨基酸(BCAA):芳香族氨基酸(AAA)＝0.6～1.2:1
尿素排出减少，返回肠道
血中蛋白质进入肠道 能量分解增强，氨释放增加 NH3 H+ NH4 ＋
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碱中毒时肾脏排氨减少 、肠道吸收增加
2. 氨对脑的毒性作用
葡萄糖
血氨增多 NH3 乳酸
NAD
NH3
NADH
血脑屏障通透性增高
丙酮酸 草酰乙酸
乙酰辅酶A ＋ 胆碱
乙酰胆碱 NH3
NADH
NAD
琥珀酸
ATP
肝炎病毒 酒精 化学物质 肝损伤
肝脏病变
迁延进展
肝硬变 肝功能不全
好转、痊愈
遗传因素
重型
广泛肝细 胞坏死 肝功能衰竭
黄疸 肝性脑病
肝功能衰竭 肝肾综合症 急性肝功能不全 慢性肝功能不全
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毒药成分确定： 据东方早报官博昨晚20:32发布微博称：饮水机里的毒 药成分，真相大白。“导致复旦研究生黄洋中毒的物 质初步确定为N-二甲基亚硝胺。该物质毒性强，常用 于医药及食品分析研究，可在实验动物中人为制造肝 损伤的模型。较小剂量的长期暴露也可能增加肝癌风 险。
LPS、缺氧、脑血流减少，损伤血管内皮和星型胶质细胞 胆酸为表面活性剂，损伤血管内皮细胞膜 毒物抑制Na+-K+-ATP酶活性 毒物直接损害内皮和星型胶质细胞 酸中毒可增加血脑屏障的通透性
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二、诱发因素
在有肝功能严重障碍的前提下，某些情况的出现 可诱发肝性脑病。
（一）上消化道出血(100ml血含10 - 20g 蛋白)
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血氨增高引起肝性脑病机制
防 治：限量蛋白、新霉素、食醋灌肠， 精氨酸钠、谷氨酸钠
氨中毒学说不能完全解释肝性脑病的发病
1. 20%肝性脑病病人血氨正常；血氨高的病人
不一定发生脑病。
2. 昏迷程度与血氨浓度无关。 3. 血氨升高的昏迷病人在血氨恢复后昏迷无改善。 4. 暴发性肝炎病人的血氨水平与其临床昏迷表现 无相关性。
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肝性脑病（hepatic encephalopathy）
肝昏迷（Hepatic Coma）
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典型病例
患者，男，52岁。3天前进食大量牛肉，尔后出现恶心、呕吐 、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎10余年，近4个月来出现进行性消瘦，无力， 憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下 恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下3横指，质硬，有腹水征。吞钡 X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：肝功能明显异常，蛋白质 球白倒置，血氨增高。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病 情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕 所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP80/50mmHg，第6天再度 神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。 经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院 47天，症状基本消失出院。
因此有其它学说来解释肝性脑病的发生机制
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（二）假性神经递质学说

学说内容
(false neurotransmitter hepothesis)
由于肝功能障碍，使体内假性神经递质在网状结构 的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动传递障碍， 而引起神经系统功能障碍，最后出现昏迷。

假性神经递质的形成
腺、舌下腺)、肝和胰。
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肝脏的功能
1.代谢功能：糖、蛋白质、脂肪、维生素、胆色 素、激素代谢
2.凝血功能：多种凝血因子（I、II、Ⅶ、Ⅳ、 Ⅹ、Ⅺ、Ⅷ），和抗凝血因子（蛋白C，抗凝 血酶）等生成 3.免疫功能：肝吞噬细胞（Kuppfer）及补体生 成 4.解毒功能：酒精、药物、毒素
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概述
环境因素