特发性低促性腺激素性性腺功能减退PPT医学课件

血清LH
低促性腺激素性
<5mIU/mL <5mIU/mL
高促性腺激素性
>40mIU/mL >25mIU/mL
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Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）593-612
性腺功能减退儿童促性腺激素水平
特征 男孩 低促性腺激素性 高促性腺激素性 女孩 低促性腺激素性 高促性腺激素性
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继发性性腺功能减退—原因
• 下丘脑性 GnRH 分泌异常 垂体合成LH、FSH正常
• 垂体性 GnRH 分泌正常 垂体合成、分泌LH、FSH异常
• 下丘脑-垂体
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继发性性腺功能减退—原因
• 下丘脑病变
下丘脑性闭经 运动 神经性厌食 心理性 服避孕药后
肿瘤 神经胶质瘤 其他下丘脑肿瘤
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继发性性腺功能减退—原因
型
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• X-连锁型卡尔曼综合征KAL1基因长约 1.5Mb编码1个680氨基酸的糖蛋白，在功 能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子 的特性可能是GnRH神经元从胎儿时期的 嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白。
• KAL1基因存在大的或小的缺失点突变和 各种无义突变
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• 至于常染色体显性和隐性遗传2种类型的 致病基因现在仍所知甚少，是否在某条 常染色体中存在着和KAL1相似的基因， 还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有 关?
• 单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退 而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因 起着关键的作用?
• GnRH受体(GnRH-R)基因 突变
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临床表现
男性 类宦官体型
身材过高 四肢长 躯干短 第二性征不发育 声音高尖 胡须少或缺 喉结小或缺 阴腋毛少或缺 肌肉不发达 生殖器 阴茎短小、睾 丸小或隐睾
Feicht 1978
运动员人数 1862 900
患病率% 2 5
29
79
53
59
128
6-43
Glass 1978
67
34Biblioteka Baidu
径赛(跑步) Shangold 1982
394
24
Sanborn 1982
237
26
非体重限制项目
自行车 Sanborn 1982
33
12
游泳
Sanborn 1982
197
12 41
11
GnRH脉冲释放的频率对维持适当的血 浆LH和FSH水平起决定作用
GnRH脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循 环中的促性腺激素水平下降。
连续灌注GnRH，LH释放呈双向反应： 初次释放 30分钟达峰值，90分钟后开始第二次上升， 持续4小时。 提示：人垂体中有2个LH池，GnRH作用，使第1LH 池快速释放LH，第2池为激素生物合成激发促性腺细胞分 泌颗粒，释放LH（雌激素可促进此相分泌）。
• 下丘脑病变
浸润性疾病 劳伦斯-莫恩-拜达尔（Laurence-Moon syndrome）综合征 帕瑞达-威利（Prader-Willi）综合征 Bardet-Biedl syndrome 脑外伤 慢性、急性系统性疾病 颅脑照射 连续应用GnRH类似物 药物
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继发性性腺功能减退—原因
• 下丘脑病变
GnRH由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前 区的GnRH细胞合成，转运到正中隆起，进入垂 体门静脉，到达腺垂体，作用到促性腺细胞，使 之分泌、合成LH和FSH。
5
Roger Guillemin（吉尔曼 ）、Andrew V. Schally（沙利） 1971年 从猪和羊的下丘脑分离提取 黄体生成素释放激素（10肽）。1977年获诺贝尔生 理学和医学奖
垂体部位病变 泌乳素瘤 颅咽管瘤 其他垂体肿瘤 其他良性肿瘤和囊肿
垂体卒中 浸润性疾病 颅脑照射
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Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）593-612
关于IHH与体质性青春期延迟的鉴别
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氯丙嗪兴奋PRL 试验
• 理论基础：是氯丙嗪具有拮抗下丘脑多巴胺能神经元 释放多巴胺的作用因而解除了多巴胺对垂体泌乳素细
血清FSH (miu/ml) 血清LH (miu/ml)
0.7±1.0 49.9±27.0
0.3±0.4 21.4±11.3
1.3±1.4 104.2±61.3
0.6±0.6 32.3±20.9
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Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）593-612
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GnRH激动剂兴奋 试验
• 试验第1天晨8时前臂采血测定LH，FSH 和睾酮
• 次日凌晨4时皮下注射曲普瑞林
(tryptorelin)0.1μg/ml
• 24h后(第2天晨8时)再次采血测定LH FSH 和睾酮
• 特发性青春期延迟组LH峰值升高20U/L，
FSH升高10U/L睾酮升高3倍；IHH组LH
8
9
促性腺激素释放激素分泌特点
部位： 下丘脑弓形神经原 分泌模式：脉冲式
90分钟一次 月经周期频率不一
快速促LH 卵泡中、后期 慢速促FSH 黄体-卵泡期转化 1/90-120分
排卵后 1/3-5h
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脉冲式释放GnRH是下丘脑对腺垂体促性腺细胞 的适宜刺激。
持续给予GnRH，在初始阶段会增加促性腺细胞 释放LH、FSH，随后对LH、FSH的产生呈负调节， 减少其分泌。这主要是由促性腺细胞膜GnRH-R减少 所致。
• 特发性青春期延迟的LH反应峰高高于IHH，但 是45%有重叠，FSH峰值两组无差异。
• 接着通过脉冲泵每90min皮下注射GnRH 5μg， 连续36h。然后重复GnRH 100μg单剂兴奋试验
• 结果第2次兴奋试验LH峰值在特发性青春期延 迟组比IHH组高5倍，峰高的绝对值在特发性青 春期延迟组>3U/L，IHH组≤3U/L△FSH/△LH 比值特发性青春期延迟组<0.55，IHH>0.5
孤立性GnRH缺乏 特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH） Kallmann 综合征 先天性肾上腺发育不良（AHC）
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38
男性表型 1.TSH，T4，PRL 2.Testosterone,FSH,LH
性腺功能减退 根据FSH,LH 重复
高
低或正常
高促性腺激素性性腺功能减退 低促性腺激素性性腺功能减退
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13
青春期的启动
• GABA对GnRH脉冲发生器的抑制减弱， • 刺激性神经递质、性激素参与下，再活
化，GnRH脉冲分泌的幅度和频率升高 • 最初是以夜间睡眠时优势逐渐到每90min
一次的成人模式，同时促性腺激素对 GnRH刺激的敏感性增加，性腺对FSH和 LH的反应性增加
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青春期延迟类型
胞的抑制使PRL分泌增多
• IHH患者往往不是单一的GnRH分泌缺陷可能亦存在下 丘脑其他方面(包括PRL分泌的调节)的功能异常此外性
激素可以改变垂体泌乳素细胞对多巴胺抑制作用的反
应性，促进PRL的合成和释放
• 试验宜在上午8～9时进行，氯丙嗪剂量0.33mg/kg肌内 注射，于-150 15，30，45，60和90min分别在前臂静脉 采血测定PRL。
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诊断
• IHH患者在青春期前如无小阴茎隐睾或其他 器官或躯体异常一般不易发现。
• 大多数患者是因为到了青春期年龄无性发 育而求医
• 少数患者有过青春期启动但是中途发生停 滞，性成熟过程未能如期完成这些患者的 睾丸容积较大，可达到青春期Ⅱ期或Ⅲ期 的水平
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诊断
• 病史:发育（了解宫内和幼年生长发育的 情况是否存在生长停滞）
运动致继发性性腺功能减退
• 体脂含量 < 22% 正常月经周期需一定体内脂肪
• 运动应激 皮质激素抑制
体重限制
能量丢失
Leptin
GnRH
Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）59432-612
继发性性腺功能减退—原因
• 垂体性
管缺如。 • 伴发其他躯体或器官异常如面颅中线畸形：兔
唇腭裂、腭弓高尖
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• 神经系统异常：神经性耳聋、眼球运动或视力异常红 绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫
• 肌肉骨骼系统异常：骨质疏松、肋骨融合第4掌骨短、 指骨过长
• 其他系统异常：皮肤牛奶咖啡斑。肾发育不全或畸形 先天性心脏病
• 身高一般正常少数患者身材矮。 • 肥胖，智力一般正常
染色体检查
MRI
正常
异常
正常
异常
46,XY
47,XXY 46,XX
下丘脑性 垂体瘤或占位
Layman L Endocrinol Metab Clin N Am36(2007)283-296
45,X/46,XY
进食失调,应激, 运动,CDP
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IHH
染色体检查
性发育异常 1.TSH，T4，PRL 正常 2.Testosterone,FSH,LH
• 体质性、低促性腺激素性、高促性腺激 素
• GnRH脉冲式分泌异常、腺垂体、性腺疾 病
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定义
特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathie hypogonadotropic hypogonadism，IHH)是下丘脑 促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺 发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称 Kallmann综合征）
性腺功能减退 根据FSH,LH 重复
低
低促性腺激素性性腺功能减退
MRI
正常
下丘脑性
进食失调,应激, 运动,CDP
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IHH
不同运动项目运动员月经不规律的患病率
项目
研究者及年代
总体人群
Petterson 1973
Singh 1981
体重限制项目
芭蕾
Abraham 1982
Brooks-Gunn 1987
6
一、 GnRH的结构
AB
BB
C
焦谷—组—色—丝—酪—甘—亮—精—脯—甘
酰肽
活性部位
结合部位
A: 焦谷氨酸肽酶 B：中性肽链内切酶 C: 脯氨酸后碳链裂解酶
7
GnRH合成与分泌的调节
GnRH的调节：
长反馈调节—生殖腺分泌产物（性激素） 短反馈调节—垂体分泌产物（LH、FSH） 中枢神经系统调节—多种神经递质（NE、神 经肽Y、DA和内啡肽）
诊断与鉴别
• 其他垂体激素 • 骨龄测定 • GnRH试验
首次刺激后连续静脉输注5-7天，再重复 • LH脉冲分析
5-10分钟采血1次，连续24小时
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诊断与鉴别
• 明确病因 原发性性腺功能减退 染色体 Klinefelter’ syndrome Turner’ syndrome 等 组织病理学检查 继发性性腺功能减退 影像学检查 脉冲分析 家族史
• 家族史 • 体格检查: 特殊体型 • 测定血中LH、FSH水平
原发性性腺功能减退 LH、FSH 升 继发性性腺功能减退 LH、FSH 降低
儿童、青少年较难诊断
儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水
平相似
家族史很重要
考虑器质性病变时做MRI
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诊断与鉴别
女性继发性性腺功能减退
临床诊断
血清FSH
特发性低促性腺激素性性腺功能减退
1
概述
2
GnRH LH 、FSH
T 、E2
3
4
GnRH的结构、合成、分泌和释放
1971年，Schally和Guillemin分别从下丘脑提 取了能刺激腺垂体释放LH和FSH的活性物质，称 黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH)或促性腺激素释放激素 (gonadotropin-releasing hormone,GnRH)。
女性 体型
身材高 四肢长 躯干短 第二性征 无乳房发育 阴毛稀少 生殖器 原发闭经 外生殖器幼稚 子宫和宫颈小 卵巢和附件欠 发育23
24
25
• 约90%的患者的喉结小，阴毛和腋毛缺如，少 数患者可有少量阴毛生长(Tanner阴毛Ⅱ期)。
• 80%的患者骨龄落后于实际年龄 • 40%有嗅觉缺失或嗅觉减退。 • 20%有男子乳腺增生可有小阴茎、隐睾和输精
• 结果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都
>15μg/L；未经治疗的IHH患者<5μg/L。经过HCG或睾
酮治疗6个月的IHH患者的PRL峰值达到了正常成年男
子水平。
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36h GnRH脉冲治疗前后GnRH兴奋 试验
• GnRH 100μg单次静脉推注于-15，0，15，30， 45，60和90min分别采血测定LH和(或)FSH
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性腺功能减退的流行病学
• 欠详细统计
原发性腺功能减退 男﹥女
继发性性腺功能减退 男、女相当
• 不同病种有差异
Klinefelter 1/1000~ 2/1000
IHH
男：女=6：1
• 无特定发病年龄
青少年就诊多
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分类及临床表现
18
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遗传方式的多样性
• 常染色体显性遗 • 常染色体隐性遗传 • X-连锁遗传 表达的不均一性：同一家系具有不同的表