骨质疏松症和骨转换指标

实验设计
Green分区法：
• 入组：43例（无骨水泥全髋置换术） 不接受双膦酸盐类21例、接受治疗22例 • 检测指标： 应用DXA方法 检测假体周围7个区域的BMD 检测时间： 术后3星期、术后6个月
股骨假体 周边 7区划分
双膦酸盐对于关节置换术 后病人的研究结果
• 膝关节置换术后翻修时间延长1倍 • 髋关节置换术后翻修时间延长70%
骨转换标志物的局限性—— 变异度
2. 个体间差异：
年龄、性别 月经状态及绝经（骨形成：黄体期>卵泡期）
局限性骨病、卧床、骨折
骨转换标志物的局限性—— 变异度
3.检测误差
不同实验室的不同检测方法为比较带来不便 4.标本保存变异 骨钙素及酸性磷酸酶尤不易保存 碱性磷酸酶较耐降解 吡啶啉对光敏感，强紫外线下分解
Slide 26
阿仑膦酸钠10年研究
10年中阿仑膦酸钠维持骨转换在正常水平
骨转换降低至绝经前正常范围
100 90
骨吸收 尿NTx (平均值)
25
骨形成 骨特异性碱性磷酸酶 (平均值)
nmol BCE/mmol Cr
80 70 60 50
20
15
40
30 20 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
2.Miller PD et al J Clin Densitom 199wk.baidu.com;2(3):323–342 6.Bone HG et al N Engl J Med 2004;350(12):1189–1199 7.Hochberg MC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Apr ;87(4):1586-92. 8.Hosking D et al Curr Med Res Opin 2003;19(5):383–394 9.Sambrook PN et al J Intern Med 2004;255(4):503–511.
骨质疏松症和骨转换生化标志 物
BMD and BTM
骨转换生化标志物定义
骨转换生化标志物是骨组织本身的代谢（分解与合成）产 物，简称骨标志物。
骨标志物分为骨形成和骨吸收标志物，前者代表成骨细 胞活动及骨形成时的代谢产物，后者代表破骨细胞活动 及骨吸收时的代谢产物，特别是骨基质降解产物。
骨转换标记物反映了骨重塑的动态情况
研究显示：在骨质疏松性髋部骨折中， 阿仑膦酸钠能有效改善松质骨中螺纹钉的固 定效果
Antonio Moroni, etal. J Bone Joint Surg Am. 2007;89:96-101. IF 3.427
愿景：努力将苏北医院骨科建立为全国 的骨质疏松规范化治疗示点科室。扩大 整个科室的影响力。
阿仑膦酸钠10年研究
10年研究中阿仑膦酸钠持续改善骨密度
14
腰椎
13.7%
(p<0.001)*
%
在一项延长治疗的疗效研究中，评估247名绝经后妇女接受阿仑膦酸钠10mg每天 一次治疗10年对BMD的影响 *与基线值相比 6.Bone HG et al N Engl J Med 2004;350(12):1189–1199.
骨转换标志物的应用 ——监测药物治疗依从性
抗骨吸收药物疗程长，尤其双膦酸盐等服 用过程严格 口服剂型的改变（周服或月服），仅轻度 改善患者依从性 骨标志物的抑制程度，反映患者是否中断 治疗或治疗不规范
骨转换指标IOF推荐检查频率
在治疗开始前检查一次骨转换指标
治疗后3个月和6个月复查一次
Source: Delmas PD, et al. Osteoporos Int. 2000;6:S2-S17.
Daily calcium (1000mg) and vitamin D (400IU)
Alendronate 70mg weekly
Risedronate 35mg weekly
Endpoint: BMD and BTM change after 12 month
Clifford J Rosen, et al. JBMR 2005;20:141-51
FACT STUDY 骨转换指标的变 化
U-NTX S-CTX
S-BSALP
S-P1NP
(A) Urine NTX. (B) Serum CTX. (C) Serum BSALP. (D) Serum P1NP. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001.
抗骨吸收药物通过减少重塑空间 或增加矿化以提高骨密度
• 骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性
Adapted from Looker AC et al. Osteoporos Int 11:467-480; 2000
骨转换标志物的应用
——监测药物治疗反应
骨吸收指标通常3-6个月出现下降
骨形成指标落后于骨吸收指标，治疗6-12个 月出现变化
下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦 酸 盐：静脉快于口服）、具体检测标志物
Grade B: bridging bone through a unilateral cage Grade C: incomplete bony bridging
J Neurosurg Spine. 2011 Apr;14(4):500-7 IF 1.61（2009）
研究小结
In conclusion, our study showed that alendronate, which has well-known systemic effects on bone quality and secondary fracture prevention, is also effective in improving screw fixation in the cancellous bone of osteoporotic patients with a hip fracture.
抗骨吸收药物
骨重塑空间
新形成骨
增加矿化
阿仑膦酸钠（福善美）10年研 究
研究设计

994名绝经后骨质疏松妇女入选两项相同的为期3年的III 期研究，研究的结果可进行汇总。该研究共延长了3次， 为了解延长或中止阿仑膦酸钠治疗的影响，所有对象分组 均坚持双盲随机。共有247名妇女完成了所有研究。受试 者最初随机分为安慰剂及阿仑膦酸钠5、10、20mg组，其 中10mg组接受阿仑膦酸钠10mg每天一次治疗10年。
阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠的 HEAD-HEAD 研究(FACT STUDY )
Randomised, double-blind, active-controlled, BMD and BTM change in PM women with low BMD
PM (at least 6 months) women 40 years of age (≥25 years if surgically menopausal). Low BMD defined by a BMD of ≥2.0 SD below young normal mean bone mass in at least one of four sites
手术后1年两组结果对比
结论
新骨生成 grade A and B* 95% 65% p = 0.025, Mann-Whitney U-test 作者推荐： 手术后椎体稳定性 Cage沉降 (> 2 mm) 5% 29% p = 0.056, Mann-Whitney U-test 接受后路椎体间融合手术治疗的骨质疏松症 椎体再发骨折 0% 24% p = 0.027, Mann-WhitneyU-test 手术后椎体骨折 患者，手术后使用双膦酸盐类药物益处显著。 Grade A: bridging bone through bilateral cages
µg/L
月
阿仑膦酸钠10mg每天一次*
10
5
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
月
绝经前范围 (Mean 2 SD)
在一项延长治疗的疗效研究中，评估247名绝经后妇女接受阿仑膦酸钠10mg每天 一次治疗10年对BMD的影响 BCE=相当骨胶原的量 5.Garnero P et al J Bone Miner Res 1996;11(3):337–349. 6.Bone HG et al N Engl J Med 2004;350(12):1189–1199
阿仑膦酸钠对后路椎体间融合术愈合的影响研究
结果 36例骨质疏松患者，平均年龄68.6岁， 接收单节段后路椎体间融合术 PLIF） Alendronate组 VitaminD 组 （Single-level ， 统计 19例 17例 病人分组： 性别比（男：女） 18 ：1 35mg/w； 16：1 阿仑膦酸钠组：15 例， 前瞻性随机对照研究表明： 平均年龄（岁） 70.2 N 阿法骨化醇组： 17例,1ug/d 67.4 1、影像学显示的阿仑膦酸钠组局部能够促进骨桥生长； 2 术前腰椎BMD 0.762 g/cm2 T= -2.6 0.8231 g/cm N 术后 1周开始服用，随访 年 T= -1.8 2、这种益处 超过对骨转换生化指标抑制带来的影响。 手术后部分评估指标 新骨生成
骨转化标志物的临床应用
1 骨丢失速率监测 2 预测骨折风险程度 3 监测治疗反应 4 代谢性骨病的鉴别诊断
骨转换标志物的应用 ——预测绝经后女性骨量流失
• 骨吸收指标较骨形成指标预测效果更佳
• 实际应用中，仍受限于骨密度检测的敏感 性、骨转换指标的变异等影响
Adapted from Christiansen C et al. Osteoporosis Int ,1990,35-40
2011年中国指南推荐的骨转化标志物 (医院将要使用的三个个新指标）
骨代谢三项
骨代谢四项
• • • • 1.I型胶原羧基末端肽(CTX) 2.I型胶原氨基末端肽（TP1NP） 3.血清骨钙素 4.总维生素D（TOTAL VD）
优点：光化学法测定，快捷方便当日出告， 指南推荐使用，敏感性强，对于临床监测 意义更大。
骨代谢四项
骨重建过程
破骨细胞 骨衬里细胞 骨 骨吸收陷窝
骨衬里细胞
成骨细胞
矿化骨
类骨质
高骨转换造成穿孔和应力集中点
破骨细胞
骨衬里 细胞
骨
穿孔
应力集中点
骨转换与骨折风险
骨质疏松症的一个特点是骨转换加速，高骨转换是骨 折风险的一个独立预测因素，高骨转换率可导致骨重 吸收超过骨形成。 骨转换率的改变会对骨矿化、骨微结构及骨量产生影 响2-4 – 骨骼关键特性的改变会导致骨强度及骨骼抗骨折能 力的变化
骨转换标志物的应用 ——监测药物治疗反应
据荟萃分析多项随机临床试验：
骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降 40%
骨生成指标下降50%，非椎体骨折风险下降 44% Adapted from Hochberg MC et al. J Clin Endocrinol Metab 87:1586-1592; 2002
骨转换标志物的其他应用
前列腺癌
恶性肿瘤的诊断、随访
乳腺癌
肺癌
BTM
牙周疾病评估、预后
……
脊柱科病人管理 （病人基础信息的记录及治疗方案的讨论）
骨转换标志物的局限性——变 异度
1 生物变异度：
昼夜节律 凌晨峰值→清晨下降 → 午后谷值
血清CTX降幅最大 碱性磷酸酶例外（半衰期较长） 季节节律——与维生素D变化有关
AP:碱性磷酸酶 Hpr：羟脯氨酸 BGP：骨钙素
骨转换标志物的应用 ——预测绝经后女性骨折风险
•可作为独立于BMD的指标预测，并对BMD起到补 充作用
•骨吸收指标较骨形成指标的预测更可靠
骨转换标志物的应用 ——监测药物治疗反应
• 抗骨吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨 密度 • 骨转换指标的变化往往发生在骨密度变化之前
） 骨 密 度 的 平 均 改 变 （
12
10.3% 10
股骨转子 (p<0.001)*
8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5
阿仑膦酸钠10mg每天一次(n=86)
年
6
7
8
9
10
双膦酸盐类防治无菌性松动
• 抑制炎症细胞因子释放: IL-1、TNF-α、IL-6 • 抑制破骨细胞分化成熟: 目前研究最多、最有效的是双膦酸盐 • 提高成骨细胞的生物活性: 双膦酸盐也具有一定的促进成骨作用